Акушерство:Глава 14. Беременность и болезни сосудов

Материал из Wikimed
Версия от 00:29, 22 августа 2016; Admin (обсуждение | вклад)

(разн.) ← Предыдущая | Текущая версия (разн.) | Следующая → (разн.)
Перейти к: навигация, поиск

Глава 14. Беременность и болезни сосудов


М. Уильямс


I. Болезни сосудов


А. Болезни артерий


1. Аневризма артерии  — редкое, но опасное для жизни состояние. Чаще всего поражаются аорта, церебральные, яичниковые, почечные и селезеночная артерии. Причины — наследственная предрасположенность, инфекции (сифилис, грибковые инфекции), атеросклероз. Мешковидные аневризмы церебральных артерий часто встречаются у больных с коарктацией аорты и поликистозом почек.


а. Аневризма аорты обычно развивается в результате повреждения ее стенки или вследствие заболеваний, сопровождающихся нарушением эластического каркаса сосуда. У женщин детородного возраста аневризма аорты может быть врожденной либо развиться вследствие коарктации аорты (как правило, брюшной). Другие наследственные аномалии, предрасполагающие к развитию аневризм: синдром Марфана, синдром Элерса—Данло, гомоцистинурия, несовершенный остеогенез, эластическая псевдоксантома, мукополисахаридозы (синдромы Хантера, Гурлер и др.). При третичном сифилисе развивается аортит — еще одна причина аневризмы аорты. При этом чаще поражается восходящая аорта. Осложнения включают острое расслаивание аневризмы, а также ее разрыв. Поскольку разрыв аневризмы аорты характеризуется высокой летальностью, хирургическое лечение показано даже при бессимптомных аневризмах.


б. Лечение. Беременность повышает риск аневризмы аорты. У женщин детородного возраста расслаивание аорты в половине случаев возникает во время беременности. Риск особенно велик в III триместре беременности и во время родов [1, 2]. В связи с этим при клапанных пороках сердца и заболеваниях аорты, поддающихся хирургической коррекции, операцию рекомендуется проводить до III триместра беременности. Если заболевание выявлено в III триместре беременности, женщину наблюдают. Родоразрешение осуществляют путем кесарева сечения, а затем одномоментно проводят операцию по поводу аневризмы аорты. Описаны случаи успешного родоразрешения через естественные родовые пути беременных с травматической аневризмой аорты [3].


2. Внутричерепное кровоизлияние. Субарахноидальное кровоизлияние занимает третье место среди неакушерских причин (5—12%) в структуре материнской смертности [4]. Было установлено, что у 50% беременных, погибших от внутричерепного кровоизлияния, его причиной послужил разрыв артериовенозной мальформации или аневризмы церебральной артерии. Риск субарахноидального кровоизлияния особенно высок в III триместре беременности и в течение первых шести недель после родов [5].


а. Диагностика. Характерны внезапная сильная головная боль, менингеальные симптомы (положительные симптомы Кернига и Брудзинского) и очаговая неврологическая симптоматика. По клинической картине, без дополнительного обследования, внутричерепное кровоизлияние трудно отличить от ишемического инсульта.


Обследование начинают с КТ головы без контрастирования. Если в субарахноидальном пространстве и желудочках скоплений крови не обнаружено, проводят КТ с в/в контрастированием. В острой стадии субарахноидального кровоизлияния этот метод информативен в 95% случаев. Через 96 ч обнаружить субарахноидальное кровоизлияние с помощью КТ удается только в 30% случаев. Если КТ неинформативна, показана люмбальная пункция. Кровь в СМЖ и ксантохромная надосадочная жидкость после центрифугирования СМЖ с большой вероятностью указывают на субарахноидальное кровоизлияние. Для подтверждения диагноза необходима селективная ангиография. Отсутствие изменений на ангиограммах возможно вследствие спазма церебральных артерий в области кровоизлияния. В этом случае исследование повторяют через 14 сут.


б. Тактика ведения. При подозрении на ишемический инсульт показана ЭхоКГ. Она помогает выявить органические поражения сердца, которые могут служить источником эмболии церебральных сосудов: вегетации на клапанах, дефект межпредсердной перегородки, миксома предсердия и пролапс митрального клапана. Если обнаружены аневризмы или артериовенозные мальформации, больную консультируют у нейрохирурга.


Вопрос о методе родоразрешения и сроках хирургического вмешательства решают индивидуально. Роды через естественные родовые пути ведут под эпидуральной анестезией. Во втором периоде родов с целью профилактики повышения ВЧД показано выключение потуг путем вакуум-экстракции или наложения акушерских щипцов. При кесаревом сечении под ингаляционной анестезией проводят профилактику преходящей артериальной гипертонии в момент интубации трахеи.


Артериальная гипертония — основная причина разрыва аневризм. Во время беременности необходимо тщательно следить за АД.


Возникновение новых аневризм повышает риск внутричерепного кровоизлияния и считается показанием к хирургическому лечению на любом сроке беременности. Хирургическое вмешательство по поводу аневризмы можно провести одновременно с кесаревым сечением [6].


3. Артериовенозные мальформации чаще располагаются в лобно-теменных и височных отделах головного мозга. Они возникают вследствие нарушения развития сосудов. У мужчин встречаются в 2 раза чаще, чем у женщин. Артериовенозные мальформации могут возникать во время беременности. Отмечена наследственная предрасположенность. Артериовенозные мальформации постепенно увеличиваются в размерах и могут сочетаться с мешковидными аневризмами.


Внутримозговое кровоизлияние вследствие разрыва артериовенозной мальформации чаще возникает во второй половине беременности и в раннем послеродовом периоде. Риск разрыва артериовенозной мальформации в течение беременности, по данным некоторых авторов, составляет 87% [7]. С другой стороны, наблюдение 540 беременностей у 451 женщины с артериовенозными мальформациями показало, что риск внутримозгового кровоизлияния среди них составляет 3,5%, что почти не отличается от риска этой патологии среди населения в целом (3,1%) [8, 9]. Беременных с артериовенозными мальформациями консультируют у нейрохирурга. При хорошем общем состоянии беременную наблюдают. Если высок риск разрыва мальформации, производят селективную ангиографию и эмболизацию. При внутримозговом кровоизлиянии показано неотложное хирургическое вмешательство, так как у 27% беременных кровоизлияние происходит повторно [10].


4. Мешковидные аневризмы обычно локализуются в области бифуркаций артерий виллизиева круга. 85% из них находят в области ветвей внутренней сонной артерии. В 20% случаев мешковидные аневризмы множественные. Разрыв мешковидной аневризмы — самая частая причина внутримозгового кровоизлияния. Аневризмы диаметром менее 4 мм разрываются редко.


Риск разрыва аневризмы особенно высок в III триместре беременности и в раннем послеродовом периоде. Предрасполагающие факторы — артериальная гипертония и преэклампсия [11]. Летальность составляет 35%.


Вопрос о сроках хирургического вмешательства решают индивидуально — в зависимости от величины и локализации аневризмы, состояния больной и срока беременности. При разрыве аневризмы производят ее клипирование. Возможно отсроченное хирургическое вмешательство, которое проводят одновременно с кесаревым сечением.


При внутримозговом кровоизлиянии в III триместре беременности, а также в отсутствие хирургического лечения аневризмы показано кесарево сечение. Если хирургическое вмешательство проведено до беременности либо в I и во II триместрах беременности (при условии, что общее состояние беременной после операции оставалось удовлетворительным), возможны роды через естественные родовые пути с выключением потуг.


5. Болезнь и синдром Рейно сопровождаются последовательным побледнением, посинением, а затем покраснением пальцев под действием холода или других факторов. Побледнение обусловлено спазмом мелких сосудов, а покраснение — их расширением. Покраснение обычно сопровождается болью. В тяжелых случаях наблюдается некроз дистальных фаланг пальцев. Существует много причин описанных сосудистых реакций. При их наличии говорят о синдроме, а в их отсутствие — о болезни Рейно.


а. Синдром Рейно чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин. Самые частые причины — ревматоидный артрит, СКВ и системная склеродермия.


б. Синдром Рейно, в отличие от вызвавших его заболеваний, не влияет на течение беременности. При обнаружении синдрома Рейно прежде всего исключают коллагенозы.


в. Профилактика приступов включает защиту от переохлаждения (теплая одежда, перчатки). Вне беременности назначают нифедипин, 10—20 мг внутрь 3—4 раза в сутки. Беременным антагонисты кальция противопоказаны.


II. Тромбозы и тромбоэмболии


Изменения свертывающей системы, обусловленные беременностью, включают повышение уровней фибриногена, протромбина, факторов VII, VIII, IX, X. После родов содержание факторов V, VII и X бывает даже более высоким, чем во время беременности. Распространенность тромбозов и тромбоэмболий составляет 3—12 на 1000 беременных (что примерно в 6 раз чаще, чем у небеременных). После родов распространенность тромбозов и тромбоэмболий повышается до 30:1000 родильниц [12].


А. Факторы риска


1. Возраст беременной старше 40 лет.


2. Группы крови A(II), B(III) и AB(IV).


3. Коллагенозы (в частности, СКВ), наличие волчаночного антикоагулянта.


4. Гиперэстрогения (прием пероральных контрацептивов, беременность, подавление лактации).


5. Большое число родов в анамнезе (более четырех).


6. Повышенная свертываемость крови (наследственный дефицит антитромбина III, протеинов C и S, дисфибриногенемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия).


7. Тромбоэмболии или травмы (с нарушением целостности эндотелия) в анамнезе.


8. Гомоцистинурия.


9. Нефротический синдром.


10. Родоразрешение путем кесарева сечения или наложения акушерских щипцов.


11. Венозный застой (при длительном постельном режиме).


12. Продолжительное хирургическое вмешательство и длительная неподвижность в послеоперационном периоде.


13. Преэклампсия (снижение уровня антитромбина III).


Б. Оценка степени риска и профилактика. По лабораторным показателям о риске тромбоза и тромбоэмболии судить трудно. Основные методы профилактики — своевременное выявление факторов риска и применение антикоагулянтов. При длительном постельном режиме женщине рекомендуют упражнения для ног. При высоком риске тромбоза показаны п/к инъекции гепарина в малых дозах, ношение эластичных чулок или перемежающаяся пневматическая компрессия ног.


В. Отдельные заболевания


1. Тромбофлебит ног. Поражаются как поверхностные, так и глубокие вены. Тромбофлебит поверхностных вен редко осложняется эмболией, поскольку тромбы имеют небольшие размеры и остаются в дистальных венах. Тромбоз глубоких вен, напротив, сопряжен с высоким риском ТЭЛА и внезапной смерти. Из глубоких вен тромбы легко попадают в нижнюю полую вену, а оттуда — в сердце и легочный ствол. Больным, у которых высок риск тромбоза глубоких вен, при малейшем подозрении на него проводят дополнительные исследования. Вначале проводят импедансную плетизмографию и дуплексное УЗИ. Если результаты этих исследований отрицательны, а клиническая картина не позволяет исключить тромбоз глубоких вен, то проводят флебографию.


а. Тромбофлебит поверхностных вен. К возникновению тромбофлебита поверхностных вен предрасполагают хирургические вмешательства и длительная неподвижность. При физикальном исследовании по ходу пораженной вены определяется болезненный инфильтрат, кожа гиперемирована.


Лечение включает местные согревающие процедуры, возвышенное положение пораженной конечности и раннюю активизацию. Если ходьба вызывает боль, показаны ЛФК и движения ногами в положении лежа. Антикоагулянтная терапия не требуется.


б. Тромбоз глубоких вен обычно возникает после длительной иммобилизации ноги или повреждения эндотелия вен во время травмы. Обструкция пораженных вен бывает частичной или полной. Тромбоз глубоких вен наблюдается у 3 из 1000 беременных. После родов риск заболевания повышается в 4—5 раз. В отсутствие лечения у 24% развивается ТЭЛА, причем 15% женщин погибает. Антикоагулянтная терапия снижает риск ТЭЛА до 5%, а ее летальность — до 1%.


1) Диагностика. Клинические проявления включают отек пораженной ноги, местное повышение температуры и болезненность при пальпации ноги. Проявления тромбоза глубоких вен неспецифичны, поэтому диагноз подтверждают с помощью дополнительных методов исследования. Используют неинвазивные методы исследования: импедансную плетизмографию и дуплексное УЗИ. Они высокочувствительны и информативны и в то же время менее травматичны, чем флебография (рентгеноконтрастные вещества могут вызывать флебит). Сцинтиграфия с фибриногеном, меченным 125I, во время беременности противопоказана из-за риска гипотиреоза у плода. Тромбоз глубоких вен может развиваться постепенно. В связи с этим, если тромб выявить не удается, импедансную плетизмографию или УЗИ проводят повторно (каждые 4—5 сут) или назначают флебографию.


2) Лечение и профилактика. Беременной назначают антикоагулянты и постельный режим [13, 14]. Пораженной ноге придают возвышенное положение (примерно на 20 см). Также рекомендуется частое сгибание и разгибание ноги, использование упоров для стопы и местные согревающие процедуры. Когда стихнет боль, разрешают ходить.


2. Эмболии артерий. Преходящая ишемия головного мозга и ТЭЛА у беременных наблюдаются редко, но всегда сопряжены с высокой летальностью и тяжелыми осложнениями.


а. Факторы риска эмболий


1) Серповидноклеточная анемия.


2) Попадание околоплодных вод в кровоток.


3) Артериит.


а) Коллагенозы и системные васкулиты (узелковый периартериит, гигантоклеточный артериит, СКВ, аортоартериит).


б) Сифилис, туберкулез.


4) Атеросклероз.


5) Болезни крови (эритремия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура).


6) Артериальная гипертония, преэклампсия.


7) Наследственная предрасположенность к тромбозам (наследственный дефицит антитромбина III, протеинов C и S, дисфибриногенемии).


8) Тромбозы (тромбоз глубоких вен ног, септический тазовый тромбофлебит, тромбоз яичниковой вены).


9) Травмы (жировая или воздушная эмболия).


10) Клапанные пороки сердца (врожденные и приобретенные), пролапс митрального клапана, протезированные клапаны сердца.


б. ТЭЛА встречается у 7 беременных из 1000 и занимает второе место в структуре материнской смертности. Основная причина — тромбоз глубоких вен ног. Реже встречаются жировая, воздушная эмболия и эмболия околоплодными водами.


1) Клиническая картина. 50% случаев ТЭЛА, приводящей к смерти больных, начинаются с развития остановки кровообращения и шока. В менее тяжелых случаях внезапно развиваются одышка, плевральная или загрудинная боль, тахипноэ и кашель. Появляется чувство страха. При физикальном исследовании выявляют набухание шейных вен, усиленный верхушечный толчок, хрипы, кровохарканье, лихорадку, потливость, шум трения плевры и ритм галопа. Пневмония, сердечная недостаточность и опухоли легких затрудняют диагностику ТЭЛА.


2) Лабораторные и инструментальные исследования


а) Рентгенография грудной клетки. Могут отмечаться расширение корней легких, высокое стояние куполов диафрагмы, ателектаз и признаки отека легких. В 30% случаев изменения не обнаруживаются.


б) Исследование газов артериальной крови. Частое проявление ТЭЛА — гипоксемия без гиперкапнии (pO2 ниже 70 мм рт. ст., pCO2 ниже 32 мм рт. ст.). Если pO2 выше 85 мм рт. ст., ТЭЛА маловероятна (но не исключена).


в) ЭКГ. Признаки острой правожелудочковой недостаточности на ЭКГ — синдром SI–QIII–TIII (глубокий зубец S в I отведении, выраженный зубец Q и отрицательный зубец T в III отведении) и отклонение электрической оси сердца вправо — наблюдаются только при массивной ТЭЛА. Нередко отмечается тахикардия.


3) Дифференциальная диагностика при ТЭЛА


а) Внутреннее кровотечение (кровоизлияние в широкую связку матки или забрюшинное пространство, разрыв аневризмы магистральной артерии, разрывы внутренних органов).


б) Передозировка лекарственных средств, например наркотических анальгетиков.


в) Инфаркт миокарда.


г) Эмболия околоплодными водами.


д) Напряженный пневмоторакс.


ТЭЛА встречается чаще перечисленных заболеваний. В тяжелых случаях сначала оказывают неотложную помощь и только потом начинают обследование.


4) Обследование включает исследование газов артериальной крови и вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких. Для ТЭЛА характерна нормальная вентиляция со снижением перфузии в одном или нескольких сегментах легкого. При заболеваниях легких (пневмония, эмфизема) наблюдается одновременное снижение перфузии и вентиляции. Для исключения заболеваний легких назначают рентгенографию грудной клетки. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на ТЭЛА, а при вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии выявлено одновременное снижение перфузии и вентиляции, назначают ангиопульмонографию. Если исследование малоинформативно, исключают тромбоз глубоких вен и другие заболевания, предрасполагающие к ТЭЛА (см. рис. 14.1).


Использование вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких, рентгенографии грудной клетки и флебографии во время беременности допустимо, особенно если результаты других методов малоинформативны. Доза облучения, получаемая плодом при этих исследованиях, невелика и составляет 0,005 Гр при флебографии и 0,0005 Гр при сцинтиграфии легких [15, 16]. Риск же злокачественных новообразований у плода повышается при дозе облучения более 0,05 Гр.


5) Лечение. СЛР начинают немедленно, в отдельных случаях еще до подтверждения диагноза. Лечение артериальной гипотонии начинают с в/в введения солевых растворов. При неэффективности инфузионной терапии назначают вазопрессорные средства: дофамин, 200 мкг/мин в/в, или изопреналин, 2,0—8,0 мкг/мин в/в. При гипоксемии проводят ингаляцию кислорода. Для оценки состояния больной и эффективности лечения в легочную артерию устанавливают катетер. С целью обезболивания назначают морфин. Он также способствует дилатации легочных вен. Для снятия бронхоспазма применяют аминофиллин (насыщающая доза 4—5 мг/кг, поддерживающая — 0,012—0,015 мг/кг/мин). Даже если при первичном обследовании гипоксемия не выявлена, состояние больной контролируют с помощью пульс-оксиметрии и периодического исследования газов артериальной крови.


После стабилизации состояния и подтверждения диагноза назначают гепарин. Если обследование откладывается на 3—4 ч, при подозрении на ТЭЛА гепарин вводят, не дожидаясь подтверждения диагноза. Поскольку гепарин не обладает фибринолитической активностью, его введение не мешает диагностике ТЭЛА. С другой стороны, он значительно снижает риск повторной эмболии, которая нередко приводит к смерти. Риск кровотечений невелик. В тяжелых случаях показаны тромбэктомия или введение тромболитиков (например, стрептокиназы). Сообщалось о случаях успешного тромболизиса у беременных [17, 18].


в. Преходящая ишемия мозга характеризуется очаговыми неврологическими симптомами, которые сохраняются менее 24 ч. Среди женщин детородного возраста распространенность преходящей ишемии мозга составляет 2—11, а ишемического инсульта — 4—5 на 100 000.


Повторные эпизоды преходящей ишемии мозга могут быть предвестниками ишемического инсульта. В связи с этим при обнаружении очаговых неврологических симптомов проводят тщательное наблюдение. Гемиплегия, возникшая у беременной и не связанная с геморрагическим инсультом, чаще всего вызвана эмболией церебральных артерий.


1) Диагностика. Преходящую ишемию мозга дифференцируют с мигренью и парциальными эпилептическими припадками. Неврологическая симптоматика, сохраняющаяся в течение нескольких часов, обычно указывает на ишемию мозга. Рецидивирующие моторные, сенсорные и зрительные нарушения характерны для рассеянного склероза.


2) Обследование. Проводят тщательный сбор анамнеза и физикальное исследование. Неврологические симптомы в сочетании с анамнестическими данными часто помогают установить локализацию окклюзии. При поражении сонных артерий над ними может выслушиваться шум. Для мигрени характерна аура. Лабораторные исследования включают общий анализ крови, определение СОЭ, ПВ и АЧТВ, а также содержания триглицеридов и холестерина в сыворотке. Информативны допплеровское исследование сонных артерий, ЭКГ, ЭЭГ, КТ головы (диагностика внутричерепного объемного образования), селективная и субтракционная ангиография.


3) Лечение заключается в устранении источника эмболии. При заболеваниях артерий, не подлежащих хирургическому лечению, назначают антикоагулянты. Больную консультируют у невропатолога и нейрохирурга.


3. Тромбоз вен головного мозга у беременных наблюдается редко. Причина неизвестна. В патогенезе, по-видимому, играют роль нарушения гемостаза. Летальность составляет примерно 33%. Риск тромбоза вен головного мозга особенно высок в послеродовом периоде. Если заболевание возникает в I триместре, беременность рекомендуют прервать. В случае сохранения беременности нередко развивается самопроизвольный аборт. На поздних сроках беременности и в послеродовом периоде возможны рецидивы заболевания.


а. Ведение беременности и родов. Беременным с тромбозом вен головного мозга в анамнезе проводят тщательное исследование свертывающей системы. Для снижения риска рецидива заболевания назначают антикоагулянты. Родоразрешают через естественные родовые пути с выключением потуг путем наложения акушерских щипцов. Если тромбоз развился в конце беременности, некоторые авторы рекомендуют родоразрешение путем кесарева сечения.


б. Диагностика. Клинические проявления неспецифичны: головная боль, рвота, эпилептические припадки, заторможенность и сонливость. При физикальном исследовании можно обнаружить отек диска зрительного нерва, гемиплегию, дизартрию, гемианопсию и сенсомоторные нарушения. При двустороннем поражении коры больших полушарий могут развиться скотома или слепота.


Дифференциальную диагностику проводят с внутричерепным кровоизлиянием, эмболией церебральных артерий, опухолью головного мозга, эпилепсией и мигренью. Обследование такое же, как при подозрении на внутричерепное кровоизлияние. При КТ головы можно обнаружить смещение мозговых структур, отек или инфаркт мозга. Диагноз подтверждают с помощью селективной или субтракционной ангиографии.


в. Лечение. В остром периоде, если удалось исключить внутричерепное кровоизлияние, применяют антикоагулянты (особенно при резком нарастании неврологической симптоматики). Для профилактики отека головного мозга назначают дексаметазон, 20 мг/сут в/в, и маннитол. Больную консультируют у невропатолога.


4. Тромбоз яичниковой вены


а. Клиническая картина. Распространенность составляет 1 на 4000 беременных. Заболевание обычно возникает после родов. Проявления включают лихорадку и сильную боль внизу живота, которая может иррадиировать в поясницу. Чаще поражается правая яичниковая вена.


б. Дифференциальную диагностику проводят с септическим тазовым тромбофлебитом, перекрутом ножки объемного образования яичника и почечной коликой. Для диагностики используют УЗИ и КТ [19].


в. Лечение. Назначают гепарин в/в в течение 4—5 сут (см. гл. 14, п. V.А.1). В дальнейшем назначают антикоагулянты непрямого действия внутрь или гепарин п/к (см. гл. 14, п. V.А.2). Если тромбоз яичниковой вены обнаруживают во время кесарева сечения или другой операции, вначале исключают сальпингоофорит, а затем назначают антикоагулянты. При распространении тромба на нижнюю полую вену показана перевязка яичниковой вены.


III. Состояния, требующие антикоагулянтной терапии


А. Протезированные клапаны сердца повышают риск тромбоза и тромбоэмболии, особенно у больных с механическими протезами клапанов. Им на протяжении всей беременности назначают антикоагулянты. Мнения авторов относительно выбора антикоагулянта остаются противоречивыми. Большинство авторов рекомендуют использовать антикоагулянты непрямого действия, поскольку на фоне гепаринотерапии тромбозы наблюдаются чаще, иногда — с летальным исходом. Антикоагулянты непрямого действия эффективнее гепарина, однако повышают риск самопроизвольного аборта и пороков развития у плода. При биологических протезах риск тромбоэмболических осложнений незначителен, поэтому антикоагулянты не требуются.


1. Во время беременности повышается риск тромбоза механического протеза клапана сердца и тромбоэмболии [20]. Имеется опыт успешного протезирования митрального клапана во время беременности с последующей антикоагулянтной терапией [21].


2. Существует множество схем антикоагулянтной терапии, однако данные об их эффективности разноречивы [22—29].


3. Антикоагулянты непрямого действия на сроке 4—8 нед беременности вызывают пороки развития, а в поздние сроки беременности повышают риск внутричерепного кровоизлияния у плода.


Если кардиолог все же рекомендует назначить варфарин, то до 12-й недели беременности назначают гепарин (АЧТВ должно быть в 1,5—2,5 раза выше нормы), а с 13-й по 37-ю неделю переходят на антикоагулянты непрямого действия (ПВ должно быть в 1,5—2 раза выше нормы). После 37-й недели снова назначают гепарин. Эта схема позволяет, с одной стороны, осуществлять эффективную профилактику тромбозов и эмболий, а с другой — избежать пороков развития и гибели плода.


Б. Наследственная предрасположенность к тромбозам. Антитромбин III, а также протеины C и S, синтезируемые в печени, — это физиологические антикоагулянты. При дефиците одного или нескольких из них повышается риск рецидивирующих тромбозов. К другим наследственным факторам, предрасполагающим к тромбозам, относятся структурные аномалии фибриногена и плазминогена. Влияние этих заболеваний на течение и исход беременности не изучено.


1. Дефицит антитромбина III. Антитромбин III ингибирует тромбин, факторы IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa и калликреин. При нормальном течении беременности, а также при гипертонической болезни у беременной содержание антитромбина III практически не изменяется. При преэклампсии этот показатель может снижаться.


Распространенность наследственного дефицита антитромбина III составляет 5 на 10 000—100 000. Дефицит антитромбина III обнаруживают у 4—6% молодых больных с ТЭЛА неясного происхождения. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Тромбозы возникают у 30—60% гетерозигот [30].


Больным с дефицитом антитромбина III показана пожизненная антикоагулянтная терапия. Из антикоагулянтов предпочтительнее препараты непрямого действия, так как они увеличивают продукцию антитромбина III. Антикоагулянты непрямого действия назначают только при условии надежной контрацепции, например приеме пероральных контрацептивов. Контрацептивы, содержащие преимущественно эстрогены, противопоказаны, так как они угнетают синтез антитромбина III. Больным, которые используют менее эффективные методы контрацепции, а также беременным вместо антикоагулянтов непрямого действия назначают гепарин п/к. Кроме того, сообщалось о применении у беременных концентрата антитромбина III, однако данных, подтверждающих его эффективность, пока нет [30].


2. Антифосфолипидный синдром характеризуется появлением антител к фосфолипидам. Эти аутоантитела, связываясь с фосфолипидами мембран эндотелиальных клеток, способствуют развитию тромбозов артерий и вен. Антифосфолипидный синдром исключают у женщин, имеющих в анамнезе два и более самопроизвольных аборта, при обнаружении антител к кардиолипиновому антигену, волчаночного антикоагулянта, а также при ложноположительных результатах серологических проб на сифилис. Для лечения используют аспирин в малых дозах, кортикостероиды внутрь и гепарин п/к (см. гл. 13, п. I.Е).


3. Дефицит протеина C. Синтез протеина C зависит от витамина K. В присутствие своего кофактора, протеина S, активированный протеин C избирательно подавляет активность факторов V и VIII. При нормальном течении беременности содержание протеина C остается неизменным либо несколько повышается (в среднем на 35% исходного уровня). У больных моложе 40 лет с тромбоэмболиями и у больных с рецидивирующими тромбозами дефицит протеина C обнаруживается в 7—8% случаев. Заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типам. Больным с дефицитом протеина C, перенесшим тромбоз любой локализации, показана пожизненная антикоагулянтная терапия. Беременным назначают гепарин п/к. Дефицит протеина C существенно не влияет на исход беременности [31].


4. Дефицит протеина S. Протеин S — гликопротеид, который синтезируется в печени. Синтез зависит от витамина K. Протеин S действует как кофактор протеина C, ускоряя его связывание с мембранами тромбоцитов. Дефицит протеина S предрасполагает к тромбозу. При беременности содержание протеина S значительно снижается. Это может компенсироваться физиологическим повышением содержания протеина C.


В. Рецидивирующая ТЭЛА. Больным с высоким риском рецидива ТЭЛА показана антикоагулянтная терапия.


1. Факторы высокого риска: неоднократные тромбозы глубоких вен ног в анамнезе и наследственный дефицит антитромбина III, протеинов C и S.


Профилактическая антикоагулянтная терапия показана также при однократной тяжелой ТЭЛА или тромбоэмболии внутричерепных артерий. Риск рецидива существенно повышается, если тромбоэмболия возникает во время беременности либо на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов.


2. Лечение


а. Низкий риск рецидива. Больную часто осматривают, рекомендуют физические упражнения, прежде всего ходьбу. Если приходится непрерывно сидеть более 1 ч, рекомендуется вытянуть ноги, попеременно сгибая и разгибая ступни. При тромбозах глубоких вен ног и тромбозах других локализаций в анамнезе в течение 6 нед после родов назначают гепарин, 5000 ед п/к 2 раза в сутки.


б. Умеренный риск рецидива. Назначают гепарин в постоянном режиме (см. гл. 14, п. V.А.2.а).


в. Высокий риск рецидива. Назначают гепарин в постоянном или гибком режиме (см. гл. 14, п. V.А.2.а и п. V.А.2.б).


Г. ДВС-синдром у беременных может, в частности, наблюдаться при дефиците факторов свертывания вследствие массивного кровотечения. При ДВС-синдроме происходит интенсивная активация свертывающей системы, приводящая к гипофибриногенемии. В настоящее время для лечения ДВС-синдрома, возникшего в результате акушерских осложнений, гепарин не используют, так как он повышает риск кровотечения. Сообщалось об использовании концентрата антитромбина III, однако этот метод еще не получил широкого распространения [32].


Д. Гибель плода. Тактика ведения во многом зависит от количества плодов.


1. Одноплодная беременность. Обычно в течение двух недель с момента гибели плода развивается родовая деятельность. При пребывании мертвого плода в матке более четырех недель в 25% случаев развивается ДВС-синдром.


Женщине объясняют, что при одноплодной беременности гибель плода не требует экстренного вмешательства. Проводят родовозбуждение либо ждут самопроизвольных родов. Женщинам с Rh-отрицательной кровью для профилактики изосенсибилизации назначают анти-Rh0(D)-иммуноглобулин.


а. Родовозбуждение начинают с расширения канала шейки матки с помощью палочек ламинарии. Для родовозбуждения вводят окситоцин в/в или динопростон интравагинально в свечах (20 мг). Беременная матка очень чувствительна к динопростону, поэтому свечу делят на 3 или 4 части. 1/3 или 1/4 свечи вводят в задний свод влагалища каждые 4—6 ч. Разовую дозу постепенно увеличивают до целой свечи.


б. Обычно придерживаются выжидательной тактики. С одной стороны, это дает возможность избежать родовозбуждения, с другой — предоставляет время для того, чтобы женщина пришла в себя. Если спустя четыре недели с момента гибели плода родовая деятельность не развивается, начинают родовозбуждение или продолжают наблюдение в течение нескольких недель с ежедневным исследованием показателей свертывающей системы. После гибели плода уровень фибриногена остается повышенным в течение четырех недель, а затем постепенно снижается. Если содержание фибриногена ниже 100—150 мг% или выявлена тромбоцитопения, проводят родоразрешение. При развитии ДВС-синдрома в отдельных случаях назначают гепарин в малых дозах. При дефиците какого-либо компонента свертывающей системы гепарин противопоказан.


2. Многоплодная беременность. При многоплодной беременности гибель одного из плодов редко осложняется ДВС-синдромом. Если же ДВС-синдром развивается, то нарушения гемостаза менее тяжелые и поддаются лечению гепарином. Это дает возможность продлить беременность до созревания легких живого плода.


а. Поражение живого плода. Общее плацентарное кровообращение (у однояйцовых плодов одна плацента) приводит к тому, что при гибели одного из плодов в кровь другого поступает большое количество тканевого тромбопластина, что повышает риск ишемического инсульта с образованием порэнцефалических кист и поражения других органов. При обследовании шести пар однояйцовых близнецов, один из которых погибал внутриутробно, оказалось, что ишемический инсульт развился у 100%, а поражение других органов — у 50% родившихся живыми [33]. В связи с этим при гибели одного из плодов для выявления у другого ишемического инсульта или порэнцефалических кист каждые 1—2 нед проводят УЗИ. При двуяйцовой беременности каждый плод имеет свою плаценту с самостоятельной сетью сосудов. При гибели одного из двуяйцовых плодов у живого описанных осложнений не наблюдалось.


б. Тактика ведения. При гибели одного из плодов требуется тщательное наблюдение за свертывающей системой беременной. Каждые 4—7 сут определяют количество тромбоцитов, содержание ПДФ и фибриногена. Если обнаруживают тромбоцитопению, повышение уровня ПДФ или снижение уровня фибриногена, то независимо от состояния плода в течение нескольких суток назначают гепарин в/в. Затем гепарин вводят п/к, следя, чтобы количество тромбоцитов и уровень ПДФ оставались в пределах нормы.


При однояйцовой многоплодной беременности родоразрешение стремятся проводить как можно скорее после созревания легких плода. Если у плода обнаружен ишемический инсульт, независимо от зрелости легких проводят немедленное родоразрешение.


IV. Септический тазовый тромбофлебит развивается вследствие инфекции органов малого таза, возникшей после хирургического вмешательства, родов или аборта.


А. Клиническая картина. Предположить септический тазовый тромбофлебит можно при наличии трех следующих признаков.


1. Недавнее хирургическое вмешательство или роды, осложнившиеся инфекцией органов малого таза.


2. Неэффективность антибиотиков широкого спектра действия.


3. Длительная перемежающаяся лихорадка выше 38°C.


Б. При обследовании стараются исключить все другие заболевания со сходной клинической картиной. Проводят влагалищное исследование, чтобы исключить нагноение гематомы широкой связки матки и тазовый абсцесс. Дифференциальную диагностику также проводят с обструкцией мочеточника и с лихорадкой вследствие лекарственной аллергии. УЗИ почек или экскреторная урография позволяют обнаружить поражение мочевых путей. Для исключения аллергической реакции назначают другой антибиотик сходного спектра действия.


В. Диагностика. После исключения перечисленных выше заболеваний ставят предположительный диагноз септического тазового тромбофлебита и назначают гепарин в/в. Нормализация температуры тела в течение 24—48 ч подтверждает диагноз. Антимикробную терапию продолжают в течение 48 ч после нормализации температуры, гепаринотерапию — в течение 5—10 сут. Некоторые авторы советуют продолжать антикоагулянтную терапию амбулаторно, назначая гепарин п/к или варфарин внутрь.


Г. Если лихорадка сохраняется, показано тщательное обследование. Лихорадка может быть обусловлена тазовым абсцессом или флегмоной забрюшинного пространства, реже — малярией, лейкозами или туберкулезом.


V. Антикоагулянты широко используют для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий. За беременными, получающими антикоагулянтную терапию, необходимо тщательное наблюдение. Им назначают только препараты, которые влияют на образование фибринового сгустка. Антиагреганты им противопоказаны. Беременным, получающим антикоагулянты, также противопоказаны эпидуральная анестезия и в/м инъекции. При выборе антикоагулянта для продолжительного лечения (гепарин или антикоагулянты непрямого действия) необходимо учитывать, что длительная гепаринотерапия повышает риск остеопороза [34—37].


А. Гепарин . Молекулярный вес составляет 15 000. Из-за большого размера и отрицательного заряда молекул гепарин не проникает через плаценту и в грудное молоко. Гепарин связывается с антитромбином III, значительно повышая его активность. Сразу же после введения гепарин вызывает увеличение тромбинового времени, АЧТВ и, в меньшей степени, ПВ. Действие гепарина оценивают по АЧТВ. Не так давно появился низкомолекулярный гепарин. Он в меньшей степени влияет на агрегацию тромбоцитов и не вызывает тромбоцитопению. Этот препарат также не проникает через плаценту, поэтому его назначают беременным с аллергией или резистентностью к обычному гепарину, при антифосфолипидном синдроме и при осложнении гепаринотерапии тромбоцитопенией [38—42].


Осложнения длительной гепаринотерапии включают остеопороз и тромбоцитопению. Кровотечения возможны только при приеме антиагрегантов (например, аспирина), травмах и в/м инъекциях на фоне длительного лечения высокими дозами гепарина.


T1/2 гепарина составляет приблизительно 1,5 ч. Как правило, препарат прекращает действовать через 6 ч после в/в введения. Если необходимо быстро нейтрализовать действие гепарина, назначают протамина сульфат. Дозу протамина сульфата рассчитывают в соответствии с уровнем гепарина в крови: 1 мг протамина сульфата нейтрализует около 100 ед гепарина (см. табл. 14.1). Протамина сульфат назначают в дозе, вдвое большей той, которая необходима для нейтрализации гепарина, введенного за последний час. Протамина сульфат вводят в/в медленно, не более 50 мг. Быстрое введение вызывает артериальную гипотонию и анафилактоидные реакции.


1. В/в введение гепарина показано при остром тромбофлебите и ТЭЛА. Перед назначением гепарина проводят общий анализ крови, обязательно подсчитывают количество тромбоцитов, определяют ПВ и АЧТВ.


а. Существуют две схемы гепаринизации. При первой вводят в/в струйно 5000—10 000 ед (насыщающая доза) с последующей постоянной в/в инфузией гепарина со скоростью 1000 ед/ч. Вторая схема — повторные в/в инъекции каждые 4—6 ч. Разовые дозы подбирают так, чтобы количество введенного гепарина соответствовало 1000 ед/ч. Через 6 ч после начала лечения определяют АЧТВ и устанавливают такую дозу гепарина, чтобы АЧТВ поддерживалось на уровне в 1,5—2 раза выше нормы. АЧТВ в течение инфузии определяют каждые 12—24 ч.


б. При массивной ТЭЛА насыщающую дозу гепарина увеличивают до 10 000—15 000 ед с последующей постоянной инфузией со скоростью около 1800 ед/ч. Суточная доза в этом случае достигает 60 000 ед [43].


в. В/в введение гепарина продолжают в течение 7—14 сут. Затем гепарин вводят п/к или, реже, назначают антикоагулянты непрямого действия внутрь (противопоказания к назначению этих препаратов во время беременности описаны в гл. 14, п. V.Б.1). Антикоагулянты непрямого действия назначают за 1—3 сут до отмены гепарина.


2. Для п/к введения гепарина используют растворы, содержащие 10 000 и 20 000 ед/мл препарата. Это позволяет точно рассчитать дозу гепарина и при необходимости уменьшить ее. При длительной гепаринотерапии для профилактики остеопороза назначают препараты кальция (2 г/сут в пересчете на чистый кальций) внутрь и эргокальциферол, 400 МЕ/сут внутрь.


Используют постоянный и гибкий режимы введения препарата.


а. Постоянный режим. В I и во II триместрах беременности вводят 7500 ед гепарина п/к каждые 12 ч. В III триместре беременности такую дозу вводят каждые 8 ч. Если суточная доза гепарина превышает 15 000 ед, во избежание геморрагических осложнений регулярно определяют АЧТВ (до стабилизации показателя — еженедельно, затем — 1 раз в месяц). Этот показатель не должен значительно отличаться от нормы.


Преимущество постоянного режима введения гепарина заключается в том, что не требуется часто определять показатели свертывающей системы. Это позволяет уменьшить количество лабораторных исследований крови.


б. При гибком режиме гепарин вводят сначала в дозе 5000 ед п/к каждые 8 ч с последующим постепенным повышением дозы до тех пор, пока АЧТВ не увеличится в 1,5—2 раза по сравнению с нормой. До стабилизации АЧТВ определяют еженедельно, затем — 1 раз в месяц. Если суточная доза гепарина превышает 23 000 ед, АЧТВ определяют еженедельно. Если суточная доза гепарина выше 30 000 ед, рекомендуется использовать концентрированный раствор гепарина (20 000 ед/мл).


Преимущество этого режима введения гепарина заключается в индивидуальном подборе дозы. При регулярном определении показателей свертывающей системы риск кровотечения невелик даже при введении высоких доз гепарина. Недостаток заключается в необходимости частых лабораторных исследований. Кроме того, при длительном лечении высокими дозами гепарина повышается риск остеопороза.


в. Наиболее эффективен индивидуальный режим гепаринотерапии. Больным с тяжелыми тромбоэмболиями в анамнезе вначале назначают высокие дозы гепарина (поддерживая АЧТВ в 2,5 раза выше нормы). В дальнейшем переходят на гибкий режим антикоагулянтной терапии (поддерживая АЧТВ в 1,5 раза выше нормы).


Б. Антикоагулянты непрямого действия. Варфарин — эффективный антикоагулянт непрямого действия.


Антикоагулянты непрямого действия — конкурентные ингибиторы витамина K. Они препятствуют витамин-K-зависимому карбоксилированию предшественников факторов свертывания в печени. Вследствие этого нарушается синтез фибриногена и факторов VII, IX и X. Важно подчеркнуть, что антикоагулянты непрямого действия тормозят синтез противосвертывающих факторов — протеинов C и S. Даже при нормальном ПВ эти белки быстро разрушаются. С началом приема антикоагулянтов непрямого действия уровень протеинов C и S снижается, в то время как содержание фибриногена и факторов VII, IX и X еще остается в пределах нормы. Это может временно повышать риск тромбозов. Для их предупреждения в первые 3—4 сут приема варфарина назначают гепарин в/в.


Эффективность антикоагулянтов непрямого действия в значительной степени зависит от функции печени. При заболеваниях, сопровождающихся нарушением функции печени (например, гепатит, венозный застой на фоне сердечной недостаточности), антикоагулянты непрямого действия назначают с осторожностью. На эффективность препаратов также влияют НПВС, препараты тиреоидных гормонов и антимикробные средства.


1. Тератогенность антикоагулянтов непрямого действия наиболее выражена при назначении их с 4-й по 8-ю неделю беременности. При этом 80% плодов погибают внутриутробно. У них развиваются точечные хондродисплазии, гипоплазия хрящей носа и нарушение структуры костей. Прием антикоагулянтов непрямого действия в поздние сроки беременности сопровождается высоким риском внутричерепного кровоизлияния у плода, а в 11% случаев — гибелью плода.


Женщинам детородного возраста, принимающим варфарин, обязательно рекомендуют эффективные методы контрацепции. Во II и в начале III триместра беременности назначение препаратов допускается в самых крайних случаях — когда риск тяжелых осложнений могут снизить только антикоагулянты непрямого действия, например при протезированных клапанах сердца. В I триместре беременности антикоагулянты непрямого действия абсолютно противопоказаны.


Если на фоне лечения антикоагулянтами непрямого действия наступила беременность, ее рекомендуют прервать. Женщинам, настаивающим на сохранении беременности, антикоагулянты непрямого действия в I триместре и в конце беременности заменяют гепарином. Для исключения грубых пороков развития у плода на 16—20-й неделе беременности (пока остается возможность ее прерывания) проводят контрольное УЗИ.


2. Дозы


а. Насыщающая доза варфарина составляет 10—15 мг внутрь 1 раз в сутки до тех пор, пока ПВ не увеличится в 1,5—2,5 раза по сравнению с нормой. Антикоагулянтное действие препарата становится максимальным не менее чем через 48 ч после первого приема препарата. В связи с этим в течение этого периода внимательно контролируют ПВ.


б. Для поддерживающей терапии варфарин назначают в меньших дозах [44]. Для профилактики и лечения тромбозов вен и ТЭЛА достаточно поддерживать ПВ на уровне в 1,2—1,5 раза больше нормы. При рецидивирующих ТЭЛА ПВ поддерживают на уровне в 1,5—2 раза выше нормы. На фоне лечения варфарином в поддерживающих дозах ПВ не должно превышать норму более чем в 2 раза.


в. Замена варфарина гепарином производится в I триместре и на сроке 34—36 нед беременности. При этом для профилактики осложнений у плода беременной назначают фитоменадион.


г. Обратимость действия. T1/2 варфарина у взрослых составляет 44 ч. У плода он точно не установлен, предположительно 3—14 сут. Антикоагулянтное действие варфарина при назначении фитоменадиона, 5 мг внутрь или п/к, прекращается примерно через 6—8 ч. Для немедленного прекращения действия варфарина назначают более высокие дозы фитоменадиона, 25—50 мг в/м или в/в, однако после этого прием непрямых антикоагулянтов неэффективен в течение двух недель. Быстро прекратить антикоагулянтное действие варфарина можно с помощью свежезамороженной плазмы.


3. Тактика ведения новорожденных. Детям от матерей, лечившихся варфарином во время беременности, сразу после рождения вводят фитоменадион, 1 мг в/м. Назначение фитоменадиона в конце беременности также снижает риск геморрагических осложнений у новорожденного.


Литература


1. Locufier J. L. et al. Aneurysm of the descending thoracic aorta in a young woman. J. Cardiovasc. Surg. 30:499, 1989.


2. Williams G. M. et al. Aortic disease associated with pregnancy. J. Vasc. Surg. 8:470, 1988.


3. Marks F., Schweizer W. E., Young B. K. Pregnancy after traumatic aortic aneurysm repair. Am. J. Obstet. Gynecol. 159:389, 1988.


4. Dias M. S., Sekhar L. N. Intracranial hemorrhage from aneurysms and arteriovenous malformations during pregnancy and the puerperium. Neurosurgery 27:855, 1990.


5. Depret-Mosser S. et al. Cerebral aneurysms and pregnancy: 4 cases. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 21:947, 1992.


6. Lennon R. L., Sundt T. M., Gronert G. A. Combined cesarean section and clipping of intracerebral aneurysm. Anaesthesiology 60:240, 1984.


7. Robinson J. L., Hall C. S., Sedzimir C. B. Arteriovenous malformations, aneurysms, and pregnancy. J. Neurosurg. 41:63, 1974.


8. Horton J. C. et al. Pregnancy and the risk of hemorrhage from cerebral arteriovenous malformations. Neurosurgery 27:867, 1990.


9. Wilkins R. H. Natural history of intracranial vascular malformations: A review. Neurosurgery 16:421, 1985.


10. Sadisivan B. et al. Vascular malformations and pregnancy. Surg. Neurol. 33:305, 1990.


11. de la Monte S. M. et al. Risk factors for the development and rupture of intracranial berry aneurysms. Am. J. Med. 78:957, 1985.


12. Friend J. R., Kakkar V. V. The diagnosis of deep vein thrombosis in the puerperium. J. Obstet. Gynecol. Br. Comm. 77:820, 1970.


13. Demers C., Ginsberg J. S. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. Clin. Chest Med. 13:645, 1992.


14. Rutherford S. E., Phelan J. P. Clinical management of thromboembolic disorders in pregnancy. Crit. Care Clin. 7:809, 1991.


15. Ginsberg J. S. et al. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease. Thromb. Haemost. 61:189, 1989.


16. Marcus C. S. et al. Pulmonary imaging in pregnancy: Maternal risk and fetal dosimetry. Clin. Nucl. Med. 10:1, 1985.


17. Fagher B., Ahlgren M., Astedt B. Acute massive pulmonary embolism treated with streptokinase during labor and the early puerperium. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 69:659, 1990.


18. Seifried E. et al. Thrombolytic therapy of pulmonary artery embolism in early pregnancy with recombinant tissue-type plasminogen activator. Geburtshilfe Frauenheilkd 51:655, 1991.


19. Angel J. L., Knuppel R. A. Computed tomography in the diagnosis of puerperal ovarian vein thrombosis. Obstet. Gynecol. 63:61, 1984.


20. McColgin S. W., Morrison J. C., Martin J. N., Jr. Pregnant women with prosthetic heart valves. Clin. Obstet. Gynecol. 32:76, 1989.


21. Vosa C. et al. Cardiac valve replacement during pregnancy: Report of two cases. Ital. J. Surg. Sci. 18:175, 1988.


22. Ahmad R. et al. Dipyridamole in successful management of pregnant women with prosthetic valve. Lancet 2(8000):1414, 1976.


23. Ben-Ismail M. et al. Cardiac valve prosthesis, anticoagulation, and pregnancy. Br. Heart J. 55:101, 1986.


24. Biale Y. et al. The course of pregnancy in patients with artificial heart valves treated with dipyridamole. Int. J. Obstet. Gynecol. 18:128, 1980.


25. Ibarra-Perez C. et al. The course of pregnancy in patients with artificial heart valves. Am. J. Med. 61:504, 1976.


26. Iturbe-Alessio I. et al. Risks of anticoagulant therapy in patients with artificial heart valves. N. Engl. J. Med. 315:1390, 1986.


27. Javares T. et al. Pregnancy after heart valve replacement. Int. J. Cardiol. 5:731, 1985.


28. Lutz D. J. et al. Pregnancy and its complications following cardiac valve prosthesis. Am. J. Obstet. Gynecol. 131:460, 1978.


29. Sareli P. et al. Maternal and fetal sequelae of anticoagulation during pregnancy in patients with mechanical heart valve prostheses. Am. J. Cardiol. 63:1462, 1989.


30. Schwartz R. S. et al. Clinical experience with antithrombin III concentrate in treatment of congenital and acquired deficiency of antithrombin: The Antithrombin III Study Group. Am. J. Med. 87:53S, 1989.


31. Trauscht-Van Horn J. J. et al. Pregnancy loss and thrombosis with protein C deficiency. Am. J. Obstet. Gynecol. 167:968, 1992.


32. Maki M. et al. Clinical evaluation of antithrombin III concentrate (BI 6.013) for disseminated intravascular coagulation in obstetrics: Well-controlled multicenter trial. Gynecol. Obstet. Invest. 23:230, 1987.


33. Szymonowicz W., Preston H., Yu V. Y. The surviving monozygotic twin. Arch. Dis. Child. 61:454, 1986.


34. Haram K. et al. Osteopenia caused by heparin treatment in pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 72:674, 1993.


35. Ansell J. Risk-benefit assessment of anticoagulant therapy. Drug Saf. 6:54, 1991.


36. Wunderer G., Muller G. Osteoporosis and pre- and postpartal heparin therapy. Geburtshilfe Frauenheilkd 50:61, 1990.


37. Ginsberg J. S. et al. Heparin effect on bone density. Thromb. Haemost. 64:286, 1990.


38. Matzsch T. et al. No transplacental passage of standard heparin or an enzymatically depolymerized low molecular weight heparin. Blood Coagul. Fibrinolysis 2:273, 1991.


39. Gillis S., Shushan A., Eldor A. Use of low molecular weight heparin for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy. Int. J. Gynaecol. Obstet. 39:297, 1992.


40. Many A. et al. Treatment of patients with antiphospholipid antibodies during pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 28:216, 1992.


41. Melissari E. et al. Use of low molecular weight heparin in pregnancy. Thromb. Haemost. 68:652, 1992.


42. van Besien K., Hoffman R., Golichowski A. Pregnancy associated with lupus anticoagulant and heparin induced thrombocytopenia: Management with a low molecular weight heparinoid. Thromb. Res. 62:23, 1991.


43. Sasahara A. A. et al. Pulmonary thromboembolism. J.A.M.A. 249:2945, 1983.


44. Hirsh J., Piovella F., Pini M. Congenital antithrombin III deficiency: Incidence and clinical features. Am. J. Med. 87:34S, 1989.