Азацитидин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

azacytidine

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства, антиметаболиты

Характеристика вещества[править]

Азацитидин - противоопухолевое средство, пиримидиновый нуклеозидный аналог цитидина.

Фармакология[править]

Механизм действия

Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено гипометилированием ДНК и прямым цитотоксическим действием на патологические гемопоэтические клетки костного мозга.

Концентрация азацитидина, которая требуется для максимального ингибирования метилирования ДНК in vitro не вызывает выраженного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, которые являются критическими для дифференцирования и пролиферации. Цитотоксические эффекты азацитидина вызывают гибель быстроделящихся клеток, включая раковые клетки, которые длительное время не поддаются влиянию контрольных механизмов нормального роста. Непролиферирующие клетки соответственно нечувствительны к азацитидину.

Фармакокинетика

Абсорбция

После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется, достигая Cmax (750±403) нг/мл через 0,5 ч после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при п/к введении составляет 89% по отношению к данному показателю при в/в введении, на основании результатов определения AUC.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома P450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.

Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, его T1/2 после п/к введения составляет (41±8) мин. Бóльшая часть азацитидина (50–85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1% препарата.

Применение[править]

Острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, при неэффективности других средств.

Азацитидин: Противопоказания[править]

Прогрессирующие злокачественные опухоли печени, повышенная чувствительность к азацитидину.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Азацитидин противопоказан при беременности.

Пациентам мужского пола не рекомендуется зачатие во время лечения азацитидином

Азацитидин: Побочные действия[править]

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто — диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, анорексия; часто — желудочно-кишечное кровотечение, геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — печеночная недостаточность, прогрессирующая печеночная кома.

Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение, головная боль; часто — внутричерепное кровотечение, сонливость.

Со стороны ССС: часто — повышение или снижение АД, гематомы.

Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка; часто — одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке; редко — интерстициальные заболевания легких.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — гематурия, почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина; нечасто — почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — петехии, зуд, сыпь, экхимозы; часто — пурпура, алопеция, эритема, пятнистая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — боли в костях, миалгия.

Со стороны органа зрения: часто — внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.

Инфекции: очень часто — пневмония, назофарингит; часто — сепсис на фоне нейтропении, инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, синусит, фарингит, ринит, простой герпес.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Метаболические расстройства и нарушения питания: очень часто — анорексия; часто — гипокалиемия; редко — синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: часто — спутанность сознания, тревожность, бессонница.

Местные реакции: очень часто — боль, покраснение, неспецифические реакции в месте инъекции; часто — кровоточивость, кровоизлияние, гематома, уплотнение, воспаление, сыпь, зуд, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и болезненность в месте введения; редко — некроз тканей в месте введения.

Прочие: очень часто — слабость, лихорадка, боли в области грудной клетки; часто — уменьшение массы тела.

Взаимодействие[править]

Лекарственное взаимодействие азацитидина не изучено.

В исследованиях in vitro на культуре гепатоцитов человека показано, что азацитидин в концентрациях от 1 до 100 мкМ не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4.

Азацитидин: Способ применения и дозы[править]

П/к, в область плеча, бедра или живота. Места инъекции азацитидина должны чередоваться.

Рекомендуемая начальная доза азацитидина при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 и вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Меры предосторожности[править]

Лечение азацитидином должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Лабораторные тесты

До начала терапии азацитидином и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания

Безопасность и эффективность азацитидина у пациентов, страдающих тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями не установлена.

Гематологическая токсичность

Наиболее частыми побочными эффектами азацитидина являлись гематологические реакции, включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3–4-й степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения азацитидином, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.

Развернутый анализ крови должен проводиться для контроля эффективности лечения и возможных побочных реакций как минимум перед каждым циклом лечения азацитидином. После проведения первого лечебного цикла дозировка для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения. Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные побочные реакции, такие как сепсис на фоне нейтропении (0,8%) и пневмония (2,5%). В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения и колониестимулирующего фактора при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в т.ч. относящиеся к категории серьезных побочных реакций, такие как желудочно-кишечные (0,8%) и внутричерепные кровотечения (0,5%). Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, возникшей на фоне лечения.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных (0,25%). В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

Побочные реакции со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Большинство побочных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечалось в месте инъекции азацитидина. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные побочные реакции, как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема, могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, кортикостероидов и НПВС.

Нарушение функций печени

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени, особенно при уровне альбумина в сыворотке крови менее 30 г/л, отмечены случаи развития печеночной комы с летальным исходом.

Нарушение функций почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином, в редких случаях отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и почечного канальцевого ацидоза до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом.

При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке, необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза азацитидина в следующем цикле должна быть уменьшена.

Так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, больные с почечной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для контроля нежелательных явлений.

Нарушения со стороны ЖКТ

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти побочные реакции купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных — при тошноте и рвоте, антидиарейных — при диарее, и слабительных — при запоре.

Контрацепция

Мужчины и женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения азацитидином и в течение 3 мес после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Азацитидин — это цитотоксическое ЛС, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей, немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистой оболочкой, тщательно промыть ее водой.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций

Исследования по изучению влияния азацитидина на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения азацитидином, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Условия хранения[править]

Азацитидин следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Торговые наименования[править]

Вайдаза: лиофилизат для приготовления суспензии для подкожного введения 100 мг; Celgene International Sarl (Швейцария)

МКБ-10[править]