Азилсартан/хлорталидон

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Azilsartane medoxomil/Chlortalidone

Фармакологическая группа[править]

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип) в комбинациях

Характеристика вещества[править]

Азилсартан/хлорталидон - комбинированный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (АРАII — азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон).

Фармакология[править]

Механизм действия

Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым при приеме каждого из них в монотерапии. При приеме препарата один раз в сутки достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.

Азилсартана медоксомил

Является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, усиление ЧСС и реабсорбцию натрия почками. Азилсартана медоксомил — это пролекарство для приема внутрь. Азилсартана медоксомил быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях, например в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II.

Рецептор AT2 также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности ССС. Аффинность азилсартана к рецептору AT1 в 10000 раз выше, чем к рецептору AT2.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции ССС, и не блокирует их.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 нед применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 нед. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Хлорталидон

Тиазидоподобный диуретик — подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2–3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2–3 сут.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно, с достижением максимального терапевтического эффекта через 2–4 нед после начала терапии.

Фармакокинетика

Всасывание

Азилсартана медоксомил

После приема препарата внутрь Сmax азилсартана в плазме крови в среднем достигается в течение 3 ч. T1/2 азилсартана составляет около 12 ч.

Фармакокинетические параметры (Tmax, Cmax, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Хлорталидон

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. Cmax хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч. T1/2 хлорталидона составляет около 45 ч. Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако Cmax на 47% выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

Азилсартана медоксомил

Vd азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами плазмы крови.

Хлорталидон

В цельной крови хлорталидон связан главным образом с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем на 58% — с альбумином.

Метаболизм

Азилсартана медоксомил

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образовывается декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляют соответственно 50% и менее 1% по сравнению с данным показателем азилсартана. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Хлорталидон

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Выведение

Азилсартана медоксомил

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила, около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% — в виде азилсартана, 19% — в виде метаболита М-II) — в моче.

Хлорталидон

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. T1/2 хлорталидона составляет 40–50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон экскретируется в грудное молоко.

Применение[править]

Эссенциальная гипертензия (пациенты, которым показана комбинированная терапия).

Азилсартан/хлорталидон: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Опыт применения препарата азилсартан/хлорталидон у беременных отсутствует. Прием препарата во время беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Азилсартан/хлорталидон: Побочные действия[править]

Частота побочных реакций препарата азилсартан/хлорталидон определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным.

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, постуральное головокружение; нечасто — обморок (синкопе), парестезия.

Со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота; нечасто — рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, зуд; редко — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперурикемия; нечасто — гипокалиемия, повышение содержания калия, гипонатриемия, обострение течения подагры.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальны исследований: очень часто — повышение концентрации креатинина; часто — повышение концентрации мочевины; нечасто — повышение концентрации глюкозы.

Общие нарушения: часто — повышенная утомляемость, периферические отеки.

Взаимодействие[править]

Литий

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с АРАII. Поэтому одновременное применение препарата в комбинации с препаратами лития не рекомендуется. При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пожилых пациентов и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРАII и НПВС может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРАII и НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВС возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС АРАII, ингибиторами АПФ, или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Сердечные гликозиды

Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.

Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила

Не наблюдалось ФКВ при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона

Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и гипотензивных средств (в т.ч. гуанетидин, метилдопа, бета-адреноблокаторы, вазодилатирующие средства, БКК), ингибиторов МАО.

Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета2-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

Азилсартан/хлорталидон: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата азилсартан/хлорталидонсоставляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12,5 мг хлорталидона 1 раз в сутки. При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата можно увеличить до максимальной — 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, приема больших доз диуретиков или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина более 30 мл/мин) следует применять препарат с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например пациенты с тяжелой ХСН — IV функциональный класс по классификации NYHA, тяжелой степенью почечной недостаточности или стенозом почечных артерий), лечение ЛС, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРАII, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или редко — острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата.

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуетс. По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии гипотензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции — риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

Условия хранения[править]

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Торговые наименования[править]

Эдарби Кло: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг + 12.5 мг и 40 мг + 25 мг; Takeda Pharmaceutical Company (Япония)

МКБ-10[править]