Аминоглутетимид

Все действующие вещества

Латинское название

aminoglutethimide

Фармакологическая группа

Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

Характеристика вещества

Аминоглутетимид - противоопухолевое средство, ингибитор синтеза кортикостероидов

Фармакология

Механизм действия

Аминоглутетимид подавляет ферментативное превращение холестерина в прегненолон и ингибирует биосинтез корой надпочечников глюко- и минералокортикоидов, эстрогенов и андрогенов. Аминоглутетимид блокирует различные стадии образования стероидов: гидроксилирование боковых цепей у 11, 18 и 21 углеродных атомов и гидроксилирование, необходимое для ароматизации андрогенов в эстрогены (связывается с цитохромом P450). Снижение адреналовой секреции кортизола компенсаторно повышает секрецию АКТГ гипофизом (может быть подавлена одновременным назначением гидрокортизона); ингибирует синтез тироксина щитовидной железой и по принципу обратной связи увеличивает секрецию тиреотропного гормона. Аминоглутетимид обладает противосудорожной активностью.

Действие (угнетение функции коры надпочечников) аминоглутетимида проявляется через 3–5 дней. Восстановление нормальной базальной секреции надпочечников и реакции на стресс обычно отмечается в течение 72 ч после отмены комбинированной терапии аминоглутетимид/гидрокортизон; для восстановления функции коры надпочечников после длительного лечения (например 1 год и более) может потребоваться более продолжительное время.

У больных с синдромом Иценко-Кушинга аминоглутетимид уменьшает повышенный уровень кортизона в крови, и, соответственно, выраженность симптоматики. Аминоглутетимид редуцирует уровень эстрогенов в крови и подавляет их биосинтез в опухолевой ткани, способствует регрессии опухолевого процесса у женщин с гормонозависимыми злокачественными опухолями молочной железы в период менопаузы. Аминоглутетимид эффективен для терапии прогрессирующих опухолей, в т.ч. при прогрессирующей карциноме предстательной железы, при развитии метастазов в мягкие ткани и кости. Имеются сведения о возможности применения в составе комплексной терапии гипертонической болезни.

Фармакокинетика

После приема внутрь аминоглутетимид быстро и полностью всасывается, биодоступность — 92–98%. Т_max аминоглутетимида в среднем — 1,5 ч. Связывание аминоглутетимида с белками плазмы— 21–25%; концентрация в клетках крови — в 1,4–1,7 раз выше плазменной. В диапазоне доз 125–1000 мг величина равновесной концентрации аминоглутетимида в крови пропорциональна дозе; при дозах 500 и 1000 мг в сутки, ежедневно в течение 3 мес величины равновесной концентрации составляют 4,5 и 9,5 мкг/мл соответственно. Метаболизируется аминоглутетимид в печени (окисление и ацетилирование ароматической аминогруппы) до неактивных или малоактивных метаболитов, основной метаболит — N-ацетиламиноглутетимид; у некоторых больных возможна генетическая вариабельность скорости ацетилирования. Объем распределения аминоглутетимида — 76 л. T_1/2 после приема однократной дозы— 12,5 ч; после длительного приема (2–32 нед) — снижается до 7 ч, т.к. аминоглутетимид является индуктором микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 печени, что приводит к увеличению скорости собственного метаболизма. Аминоглутетимид выводится почками (34–54% — в неизмененном виде в течение 48 ч) и с желчью (3–7%). Удаляется при гемодиализе.

Применение

Синдром Кушинга — подавление функции надпочечников при эктопическом синдроме Кушинга, неоперабельном раке надпочечников, гиперплазии коры надпочечников. Поздние стадии рака молочной железы в постменопаузе. Метастазирующий рак предстательной железы.

Аминоглутетимид: Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к глутетимиду; порфирия, печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

В период беременности при необходимости применения аминоглутетимида по жизненным показаниями или в случае тяжелых заболеваний, когда другие ЛС не могут быть использованы, следует тщательно сопоставлять риск и пользу.

Неизвестно, проникает ли аминоглутетимид в грудное молоко. Проблем у человека не зарегистрировано, однако на время приема аминоглутетимида рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Аминоглутетимид: Побочные действия

Со стороны нервной системы и органов чувств: вялость, сонливость, инсомния, депрессия, неадекватная реакция на внешние раздражители, спутанность сознания, атаксия, головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), панцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, артериальная гипотензия (вплоть до коллапса), тахикардия.

Со стороны эндокринной системы: гипофункция коры надпочечников вплоть до надпочечниковой недостаточности; гипотиреоз, маскулинизация и гирсутизм (у женщин), преждевременное половое развитие (у юношей); гипогликемия.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея или запор, анорексия, нарушение функциональных печеночных тестов, в т.ч. повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы; холестатический гепатит, желтуха.

Аллергические реакции: сыпь, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла; аллергические, в т.ч. анафилактоидные реакции — зуд, крапивница, отек Квинке, аллергический альвеолит, сопровождающийся эозинофильными легочными инфильтратами и др.

Прочие: нарушение функции почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, лихорадка, повышенное потоотделение, миалгия.

Взаимодействие

Снотворные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, алкоголь усугубляют или изменяют симптомы острой передозировки.

Диуретики усиливают гипонатриемию.

Аминоглутетимид стимулирует (вследствие активации ферментов печени) биотрансформацию пероральных антикоагулянтов (необходимо мониторирование ПВ для корректировки дозы), дексаметазона, преднизона, преднизолона, дигитоксина, теофиллина, медроксипрогестерона, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), что приводит к увеличению клиренса этих ЛС; при необходимости назначения глюкокортикоидов больному, получающему аминоглутетимид, рекомендуется использовать гидрокортизон.

Аминоглутетимид может ингибировать реакцию надпочечников на АКТГ (возможно снижение терапевтического эффекта АКТГ).

Аминоглутетимид: Способ применения и дозы

Взрослые, внутрь: 250 мг 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают аминоглутетимида с интервалом в 1—2 нед до 2 г/сут. При тошноте и рвоте назначают 2—3 раза в сутки.

Меры предосторожности

Подбор дозы аминоглутетимида рекомендуется проводить в стационарных условиях.

Следует помнить, что аминоглутетимид может подавлять продукцию альдостерона корой надпочечников и вызывать ортостатическую или постоянную гипотензию. В связи с этим у всех пациентов при лечении через соответствующие временные интервалы необходимо проводить мониторинг АД. В период лечения постоянно контролируют функциональное состояние коры надпочечников, щитовидной железы и каждые 2 нед, особенно в первые 2–3 мес — клеточный состав периферической крови.

При надпочечниковой гипофункции, возникающей в период лечения или в условиях стрессовых ситуаций (хирургическое вмешательство, травма, острое заболевание и др.), дополнительно назначают глюкокортикоиды (гидрокортизон). При развитии нарушений кроветворения и при подозрении на развитие аллергического альвеолита терапию отменяют. Появление кожной сыпи, особенно в начале лечения, требует его временного прекращения.

Больных предупреждают о необходимости во время курса аминоглутетимида воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, исключить употребление алкогольных напитков (алкоголь может потенцировать эффект аминоглутетимида), отказаться от использования гормональных противозачаточных средств.

Торговые наименования

Аминоглутетимид: таблетки 250 мг. «Варшавский фармацевтический институт»

Мамомит: таблетки 250 мг. «Плива»

Ориметен: таблетки 250 мг. «Новартис Фарма Сервисез»

Препараты более не используются в РФ

МКБ-10

• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• C74 Злокачественное новообразование надпочечника
• E24 Синдром Иценко-Кушинга
• E26.9 Гиперальдостеронизм неуточненный