Афатиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Afatinib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Афатиниб - ингибитор тирозинкиназы

Фармакология[править]

Механизм действия

Афатиниб — селективный и необратимый блокатор протеинтирозинкиназных рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо- и гетеродимеров, образованных семейством ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

На доклинических моделях опухолей, создаваемых путем нарушений регуляции системы ЕrbВ, афатиниб, применяющийся в качестве единственного ЛС, эффективно блокирует рецепторы ErbB и приводит к ингибированию опухолевого роста или регрессу опухоли. Особенно чувствительны к лечению афатинибом модели немелкоклеточного рака легкого, вызываемого мутациями EGFR (L858R или Del19). Афатиниб сохраняет существенную противоопухолевую активность in vitro на клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого и in vivo на моделях опухолей (модели с использованием ксенотрансплантатов или трансгенные модели), которые индуцируются мутантными изоформами EGFR (например Т790М) с известной резистентностью к обратимым ингибиторам EGFR, таким как эрлотиниб и гефитиниб.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После применения афатиниба внутрь Сmax отмечались примерно через 2–5 ч. В диапазоне доз от 20 до 50 мг средние значения Сmax и AUC0–∞ увеличивались в пропорциональной степени. Применение препарата вместе с пищей приводило к существенному уменьшению экспозиции афатиниба в крови, примерно на 50% (Сmax) и на 39% (AUC0–∞) по сравнению с приемом натощак. Установлено, что при употреблении пищи в интервале за 3 ч до или через 1 ч после приема афатиниба значения AUCtau,ss (в стационарных условиях на период дозирования) уменьшались в среднем на 26%. После приема афатиниба внутрь в форме таблеток относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 92% (отношение скорректированных средних величин AUC0–∞).

Связь афатиниба с белками плазмы in vitro составляет у человека около 95%.

Метаболизм и выведение

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба in vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

После приема раствора, содержащего 15 мг афатиниба, внутрь 85,4% дозы обнаруживались в кале и 4,3% — в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% от величины выводящейся дозы. Конечный T1/2 составляет 37 ч. Css афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения.

Применение[править]

Афатиниб показан в качестве монотерапии пациентам, ранее не получавшим ингибиторы тирозинкиназы, для лечения местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Афатиниб: Противопоказания[править]

Гиперчувствительностъ к афатинибу, тяжелые нарушения функции печени, детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Противопоказано применение афатиниба при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Афатиниб: Побочные действия[править]

Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — кератит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кровотечение из носа; часто — ринорея; нечасто — интерстициальная болезнь легких; одышка, кашель, пневмонит, дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит; часто — хейлит, диспепсия; тошнота, рвота, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ; повышение концентрации общего билирубина, цитолитический гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, зуд, сухость кожи; часто — ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия); изменения ногтей.

Со стороны ССС: сердечная недостаточность.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц; боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек/почечная недостаточность.

Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — цистит.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — обезвоживание, гипокалиемия.

Нарушения общего характера: часто — пирексия; утомляемость.

Нарушения, выявленные при исследованиях: часто — уменьшение веса; анемия, нейтропения, повышение активности ЩФ.

Взаимодействие[править]

На основании данных, полученных in vitro, установлено, что афатиниб является субстратом для Р-гликопротеина. Изменения концентраций других субстратов Р-гликопротеина в плазме на фоне применения афатиниба считается маловероятным. Клинические данные указывают, что одновременное применение сильных ингибиторов или индукторов P-гликопротеина может изменять воздействие афатиниба.

Афатиниб можно безопасно комбинировать с ингибиторами P-гликопротеина (такими как ритонавир) одновременно с приемом или после приема афатиниба. Если же сильные ингибиторы P-гликопротеина (включая, например, ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) применяются до приема афатиниба, возможно увеличение воздействия афатиниба; при данных комбинациях необходима осторожность.

Сильные индукторы P-гликопротеина (включая, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) могут уменьшать AUC афатиниба.

Афатиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до или спустя 3 ч после приема пищи.

Рекомендуемая доза афатиниба составляет 40 мг 1 раз в день, максимальная суточная доза — 50 мг.

Меры предосторожности[править]

Оценка статуса мутации EGFR

Для оценки статуса мутации EGFR у пациента важно использовать хорошо апробированный и надежный метод, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

Диарея

Профилактическое лечение диареи имеет важное значение, особенно в первые 6 нед терапии афатинибом, при появлении первых признаков. Лечение состоит в восполнении потери воды организмом и одновременном применении антидиарейных средств (лоперамид), дозу которых при необходимости следует повышать до максимально рекомендуемой.

Антидиарейные средства должны находиться в распоряжении пациентов, чтобы лечение могло начинаться при первых признаках диареи и продолжаться до тех пор, пока жидкий стул не будет отсутствовать в течение 12 ч. У пациентов с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии афатинибом. В случае развития обезвоживания может потребоваться в/в применение электролитов и жидкостей.

Кожные реакции

Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитную одежду и/или использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например смягчающие средства, антибиотики) может позволить продолжить лечение.

У пациентов с затянувшимися или выраженными кожными реакциями могут также потребоваться временное прерывание терапии, уменьшение дозы афатиниба, дополнительное терапевтическое вмешательство и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных дерматологических реакций. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение афатинибом нужно прервать или прекратить.

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и при сопутствующих нарушениях функции почек может повышаться риск развития нежелательных явлений афатиниба, таких как диарея, сыпь/акне и стоматит. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальные болезни легких (ИБЛ)

Исследований у пациентов с наличием ИБЛ в анамнезе не проводилось. У всех пациентов с острым началом и/или с необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) должно проводиться тщательное обследование для исключения ИБЛ. До завершения этого обследования прием афатиниба нужно прервать. Если диагноз ИБЛ установлен, афатиниб следует отменить. При необходимости должно назначаться соответствующее лечение.

Значительные нарушения функции печени

У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени рекомендуются периодическая проверка функции печени. В случае ухудшения функции печени может потребоваться прерывание лечения афатинибом. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени лечение афатинибом нужно прекратить.

Кератит

В случае возникновения таких впервые возникших или усилившихся симптомов, как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен незамедлительно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение афатинибом нужно прервать или прекратить. Необходимо тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения. У пациентов с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе афатиниб должен использоваться с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз.

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. В суточной дозе 50 мг после однократного и многократного применения афатиниба у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями не вызывает существенного удлинения интервала QTcF. Изменений показателей, которые бы вызывали клиническую обеспокоенность, не наблюдалось, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния афатиниба на интервал QTcF. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка или пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца афатиниб не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать фракцию выброса левого желудочка, перед назначением афатиниба и во время лечения рекомендуется оценивать фракцию выброса левого желудочка. В случае развития во время лечения признаков/симптомов поражения сердца следует проводить мониторирование состояния сердца, включая оценку фракции выброса левого желудочка.

В тех случаях, когда значения фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в данном медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения афатинибом.

Комбинация с винорелбином у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы

Ранний промежуточный анализ общей выживаемости пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании III фазы показал более высокую смертность у пациентов, получающих афатиниб в комбинации с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Частота побочных эффектов (таких как диарея, сыпь) и случаев со смертельным исходом, связанных с инфекциями и прогрессированием опухоли, также была выше у пациентов, принимавших комбинацию афатиниба с винорелбином, по сравнению с получающими комбинацию трастузумаба и винорелбина. Афатиниб в сочетании с винорелбином не следует применять у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы.

Влияние на способность управления транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию афатиниба на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Гиотриф: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 30 мг, 40 и 50 мг; Boehringer Ingelheim Pharma (Германия)

МКБ-10[править]