Бисопролол/амлодипин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Bisoprolol/Amlodipine

Фармакологическая группа[править]

Бета-адреноблокаторы селективные в комбинации с другими антигипертензивными средствами

Характеристика вещества[править]

Бисопролол/амлодипин - комбинированное гипотензивное средство: β1-адреноблокатор селективный + блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

Фармакология[править]

Механизм действия

Бисопролол/амлодипин комбинированный антигипертензивный препарат. Бисопролол/амлодипин обладает выраженными антигипертензивным и антиангинальным эффектами благодаря взаимодополняющему действию двух активных веществ: блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) - амлодипина и селективного бета1-адреноблокатора - бисопролола.

Амлодипин

Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени — в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивный эффект амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, что ведет к снижению сопротивления периферических сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, возможно, он связан с двумя следующими эффектами:

1. Расширение периферических артериол снижает ОПСС, т.е. постнагрузку. Поскольку амлодипин не вызывает рефлекторной тахикардии, потребление энергии и кислорода миокардом снижается.

2. Расширение крупных коронарных артерий и коронарных артериол улучшает снабжение кислородом как нормальных, так и ишемизированных зон миокарда.

Благодаря этим эффектам улучшается снабжение кислородом миокарда, даже при спазме коронарных артерий (стенокардия Принцметала или нестабильная стенокардия).

У пациентов с артериальной гипертензией прием препарата 1 раз в день вызывает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя, на протяжении всего 24-часового интервала между приемами препарата. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипина он не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием препарата 1 раз в сутки увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии, а также время до значительного снижения интервала ST, кроме того, снижает частоту приступов стенокардии и потребность сублингвального приема нитроглицерина.

Не обнаружено отрицательного влияния амлодипина на обмен липидов плазмы крови, глюкозы крови и мочевой кислоты сыворотки крови.

Бисопролол

Селективный β1-адреноблокатор, без собственной симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим действием. Он обладает лишь незначительным сродством к β2-адренорецепторам гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, а также β2-адренорецепторам, участвующим в регуляции метаболизма. Следовательно, бисопролол в целом не влияет на сопротивление дыхательных путей и метаболические процессы, в которые вовлечены β2-адренорецепторы.

Избирательное действие препарата на β1-адренорецепторы сохраняется и за пределами терапевтического диапазона.

Бисопролол не обладает выраженным отрицательным инотропным действием. Максимальный эффект препарата достигается через 3–4 ч после приема внутрь.

Даже при назначении бисопролола 1 раз в сутки его терапевтический эффект сохраняется в течение 24 ч благодаря 10–12-часовому T1/2 из плазмы крови. Как правило, максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 нед после начала лечения.

Бисопролол снижает активность симпатоадреналовой системы (САС), блокируя β1-адренорецепторы сердца.

При однократном приеме внутрь у пациентов с ИБС без признаков ХСН бисопролол урежает ЧСС, уменьшает ударный объем сердца и, как следствие, уменьшает фракцию выброса и потребность миокарда в кислороде. При длительной терапии изначально повышенное ОПСС снижается. Снижение активности ренина в плазме крови рассматривается как один из компонентов гипотензивного действия β-адреноблокаторов.

Фармакокинетика

Амлодипин

Всасывание

Амлодипин хорошо всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме крови отмечается через 6–12 ч. Прием препарата вместе с пищей не влияет на его всасывание. Абсолютная биодоступность составляет 64–80%.

Распределение

Видимый Vd составляет 21 л/кг. Css в плазме крови (5–15 нг/мл) достигается через 7–8 дней после начала приема препарата.

Исследования in vitro показали, что циркулирующий амлодипин примерно на 93–98% связан с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается интенсивному метаболизму в печени. Примерно 90% принятой дозы преобразуется в неактивные производные пиридина. Примерно 10% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Примерно 60% количества неактивных метаболитов выводится почками и 20–25% — через кишечник. Снижение концентрации в плазме крови имеет двухфазный характер. Конечный T1/2 составляет примерно 35–50 ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (25 л/ч у пациента весом 60 кг). У пожилых пациентов он составляет 19 л/ч.

У пожилых пациентов и пациентов с почечной недостаточностью не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики амлодипина.

Из-за снижения клиренса пациентам с печеночной недостаточностью следует назначать более низкие начальные дозы.

Бисопролол

Всасывание

Бисопролол почти полностью (более 90%) всасывается из ЖКТ. Его биодоступность вследствие незначительной метаболизации при первом прохождении через печень (на уровне примерно 10%) составляет около 90% после приема внутрь. Прием пищи не влияет на биодоступность. Бисопролол демонстрирует линейную кинетику, причем его концентрации в плазме крови пропорциональны принятой дозе в диапазоне от 5 до 20 мг. Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч.

Распределение

Бисопролол распределяется довольно широко. Vd составляет 3,5 л/кг. Связь с белками плазмы крови достигает примерно 30%.

Метаболизм

Метаболизируется по окислительному пути без последующей конъюгации. Все метаболиты полярны (водорастворимы) и выводятся почками. Основные метаболиты, обнаруживаемые в плазме крови и моче, не проявляют фармакологической активности. Данные, полученные в результате экспериментов с микросомами печени человека in vitro, показывают, что бисопролол метаболизируется в первую очередь с помощью изофермента CYP3A4 (около 95%), а изофермент CYP2D6 играет лишь незначительную роль.

Выведение

Клиренс бисопролола определяется равновесием между выведением почками в неизмененном виде (около 50%) и метаболизмом в печени (около 50%) до метаболитов, которые также выводятся почками. Общий клиренс составляет 15 л/ч. T1/2 — 10–12 ч.

Применение[править]

Артериальная гипертензия.

Бисопролол/амлодипин: Противопоказания[править]

  • повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, бисопрололу и/или любому из вспомогательных веществ;
  • выраженная артериальная гипотензия (сАД <100 мм рт. ст.);
  • шок (в т.ч. кардиогенный);
  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Бисопролол/амлодипин противопоказан при беременности и кормлении грудью

Бисопролол/амлодипин: Побочные действия[править]

Нежелательные побочные реакции, наблюдаемые при использовании активных ингредиентов раздельно, представлены в соответствии со следующими критериями группировки по частоте: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 — <1/10; нечасто ≥1/1000 — <1/100; редко ≥1/10000 — <1/1 000; очень редко <1/10000; неизвестные (оценка на основании имеющихся данных не может быть проведена).

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, изменение настроения (в т.ч. тревога), депрессия; редко — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, сонливость (особенно в начале лечения); нечасто — обморок, гипестезия, парестезия, дисгевзия, тремор; очень редко — гипертония, периферическая нейропатия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (в т.ч. диплопия).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, изменение режима дефекации (в т.ч. запор или диарея), диспепсия, сухость слизистой оболочки рта; очень редко — гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; очень редко — инфаркт миокарда, аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий).

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу; нечасто — выраженное снижение АД; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит; очень редко — кашель.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто — периферические отеки, повышенная утомляемость; нечасто — боль в груди, астения, боль, общее недомогание.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — отеки лодыжек; нечасто — артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема; очень редко — ангионевротический отек, многоформная экссудативная эритема, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, фоточувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко — увеличение активности печеночных ферментов.

Бисопролол

Со стороны обмена веществ и питания: редко — повышение концентрации триглицеридов.

Нарушения психики: нечасто — депрессия; редко — галлюцинации, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — бессонница; редко — обморок.

Со стороны органа зрения: редко — уменьшение слезотечения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — нарушения слуха.

Со стороны сердца: нечасто — нарушение AV проводимости, брадикардия, усугубление симптомов течения ХСН.

Со стороны сосудов: часто — ощущение похолодания или онемения в конечностях, выраженное снижение АД; нечасто — ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой или обструкцией дыхательных путей в анамнезе; редко — аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, запор.

Cо стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит.

Cо стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — реакции повышенной чувствительности, такие как кожный зуд, сыпь, гиперемия кожных покровов; очень редко — алопеция; β-адреноблокаторы могут способствовать обострению симптомов течения псориаза или вызывать псориазоподобную сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечная слабость, судороги мышц.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко — импотенция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — усталость; нечасто — истощение (особенно часто данные симптомы появляются в начале курса лечения. Обычно эти явления носят легкий характер и проходят, как правило, в течение 1–2 нед после начала лечения.).

Лабораторные и инструментальные данные: редко — повышение активности печеночных трансаминаз (ACT, АЛТ) в крови.

Взаимодействие[править]

Амлодипин

Одновременное применение амлодипина с тиазидными диуретиками, β-адреноблокаторами, нитратами длительного действия, сублингвальными препаратами нитроглицерина, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь считается безопасным.

Ингибиторы CYP3А4

Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3А4 (например ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови до клинически значимых уровней.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение с индукторами CYP3A4 (в т.ч. рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Следует применять с осторожностью амлодипин одновременно с индукторами CYP3A4.

Симвастатин

Одновременное применение с амлодипином может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме крови. Пациентам, принимающим амлодипин, не рекомендовано применение симвастатина в дозе свыше 20 мг в день.

Грейпфрутовый сок, циметидин, алюминий/магний (в составе антацидов) и силденафил не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Амлодипин может усиливать антигипертензивный эффект других гипотензивных средств. Амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, этанола (напитки, содержащие алкоголь), варфарина или циклоспорина. Амлодипин не оказывает эффекта на лабораторные показатели.

Бисопролол

Нерекомендуемые комбинации:

БМКК типа верапамила и в меньшей степени дилтиазема при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к снижению сократительной способности миокарда, выраженному снижению АД и нарушению AV проводимости. В частности, в/в введение верапамила пациентам, принимающим β-адреноблокаторы, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV блокаде.

Гипотензивные средства центрального действия (такие как клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин) при одновременном применении с бисопрололом могут привести к урежению ЧСС и снижению сердечного выброса, а также к вазодилатации вследствие снижения центрального симпатического тонуса. Резкая отмена, особенно до отмены β-адреноблокаторов, может увеличить риск развития «рикошетной» артериальной гипертензии.

Комбинации, требующие осторожности

БМКК — производные дигидропиридина (например нифедипин) при одновременном применении с бисопрололом могут увеличивать риск развития артериальной гипотензии. У пациентов с ХСН нельзя исключить риск последующего ухудшения сократительной функции сердца.

Антиаритмические средства I класса (например хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон) при одновременном применении с бисопрололом могут снижать AV проводимость и сократительную способность миокарда.

Антиаритмические средства III класса (например амиодарон) могут усиливать нарушение AV проводимости.

Парасимпатомиметики при одновременном применении с бисопрололом могут усиливать нарушение AV проводимости и увеличивать риск развития брадикардии.

Действие β-адреноблокаторов для местного применения (например глазных капель для лечения глаукомы) может усиливать системные эффекты бисопролола (снижение АД, урежение ЧСС).

Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться. Признаки гипогликемии — в частности тахикардия — могут маскироваться. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Средства для проведения общей анестезии могут ослаблять рефлекторную тахикардию и увеличивать риск развития артериальной гипотензии. Сердечные гликозиды при одновременном применении с бисопрололом могут приводить к увеличению времени проведения импульса и к развитию брадикардии.

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект бисопролола.

Одновременное применение бисопролола с β-адреномиметиками (например изопреналин, добутамин) может приводить к снижению эффекта обоих препаратов. Сочетание бисопролола с адреномиметиками, влияющими на β- и α-адренорецепторы (например норэпинефрин, эпинефрин), может усиливать вазоконстрикторные эффекты этих средств, возникающих с участием α-адренорецепторов, приводя к повышению АД. Подобные взаимодействия более вероятны при применении неселективных β-адреноблокаторов.

Гипотензивные средства, так же как и другие средства с возможным антигипертензивным эффектом (например трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазины), могут усиливать антигипертензивный эффект бисопролола.

Комбинации, которые необходимо учитывать

Мефлохин при одновременном применении с бисопрололом может увеличивать риск развития брадикардии.

Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО В) могут усиливать антигипертензивный эффект β-адреноблокаторов. Одновременное применение также может привести к развитию гипертонического криза.

Рифампицин немного укорачивает T1/2 бисопролола. Как правило, коррекция дозы не требуется.

Производные эрготамина при одновременном применении с бисопрололом увеличивают риск развития нарушения периферического кровообращения.

Бисопролол/амлодипин: Способ применения и дозы[править]

Внутрь. Таблетки следует принимать утром, независимо от приема пищи, не разжевывая.

Рекомендуемая суточная доза — 1 табл. определенной дозировки в день.

Меры предосторожности[править]

Амлодипин

Пациентам с сердечной недостаточностью следует принимать амлодипин с осторожностью. У пациентов с сердечной недостаточностью III–IV стадии по классификации NYHA амлодипин повышает риск возникновения отека легких, что не связано с усугублением симптомов течения ХСН.

Бисопролол

Прекращение лечения бисопрололом не должно быть внезапным, особенно у пациентов с ИБС, если только нет четких показаний к отмене препарата. Внезапная отмена бисопролола может привести к временному ухудшению кардиальной патологии. Бисопролол должен назначаться с особой осторожностью пациентам с артериальной гипертензией или стенокардией, в сочетании с сердечной недостаточностью. Как и в случае с другими β-адреноблокаторами, бисопролол может вызывать повышение чувствительности к аллергенам и усиление анафилактических реакций, поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременно проводимой десенсибилизирующей терапии. Применение адреналина не всегда может дать ожидаемый терапевтический эффект.

При применении бисопролола, симптомы гипертиреоза могут маскироваться.

У пациентов с феохромоцитомой бисопролол должен назначаться только после блокады α-адренорецепторов.

Перед проведением общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о приеме пациентом β-адреноблокаторов. Если необходимо отменить β-адреноблокатор перед хирургическим вмешательством, это должно быть выполнено постепенно и завершено примерно за 48 ч до анестезии.

При бронхиальной астме или ХОБЛ показано одновременное применение бронходилатирующих средств. У пациентов с бронхиальной астмой возможно увеличение сопротивления дыхательных путей, что требует более высокой дозы β2-адреномиметиков.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом бисопролол/амлодипин необходимо соблюдать осторожность в управлении транспортными средствами и работе с технически сложными механизмами.

Условия хранения[править]

При температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Торговые наименования[править]

Конкор АМ: таблетки 5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 5 мг и 10 мг + 10 мг; Merck KGaA (Германия)

МКБ-10[править]