Боцепревир

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Boceprevir

Фармакологическая группа[править]

Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Механизм действия

Боцепревир является ингибитором NS3 протеазы вируса гепатита С (ВГС). Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с альфа-кетоамидной функциональной группой активного центра сериновой протеазы NS3 (Ser139), что приводит к ингибированию репликации вируса в инфицированных вирусом гепатита С клетках хозяина.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

После приема внутрь боцепревир всасывался при среднем ТСmах в крови, равном 2 часам. Фармакокинетические параметры боцепревира: площадь под кривой "концентрация-время" (AUC), Сmax и Сmin концентрации практически не изменялись дозозависимо. Например, при дозах, равных 800 мг и 1200 мг, эти параметры были близки, что предполагает снижение всасывания при применении более высоких доз боцепревира. Кумуляция боцепревира минимальна, и фармакокинетическое равновесное состояние достигается приблизительно через 1 день после приема препарата три раза в день.

У здоровых добровольцев, принимавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в день, фармакокинетика препарата характеризовалась следующими показателями: AUC 6,147 нг*ч/мл, Cmax 1913 нг/мл и Сmin 90 нг/мл. Фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев и у пациентов с вирусным гепатитом С были одинаковыми. Абсолютная биодоступность боцепревира не изучена.

Влияние пищи на всасывание

Боцепревир следует принимать с пищей. Пища увеличивает всасывание боцепревира на 60 % при приеме дозы 800 мг три раза в день по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира была одинаковой независимо от типа пиши (с высоким или низким содержанием жиров). Время приема боцепревира - перед едой, во время еды или же сразу после еды, также не имело значения, поэтому боцепревир можно принимать вне зависимости от типа и времени приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии средний кажущийся объем распределения боцепревира составляет приблизительно 772 л. После приема однократной дозы боцепревира, равной 800 мг, связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 75 %. Боцепревир является смесью двух диастереоизомеров, которые быстро взаимопревращаются в плазме. Преобладающий диастереоизомер является фармакологически активным веществом, а другой диастереоизомер неактивен.

Метаболизм

В исследованиях in vitro показано, что боцепревир подвергается метаболизму преимущественно через альдо-кето-редуктазоопосредованный путь с образованием кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного приема внутрь дозы 800 мг боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами являются диастсреоизомерные смеси кетон-редуцированных метаболитов со средней концентрацией, приблизительно в 4 раза превышающей концентрацию боцепревира. Боцепревир подвергается также окислительному метаболизму, опосредованному изоферментами CYP3A4/5, хотя и в меньшей степени.

Выведение

Средний T1/2 боцепревира из плазмы составляет приблизительно 3,4 ч. Средний общий клиренс боцепревира равен примерно 161 л/ч. После приема внутрь однократной дозы 800 мг боцепревира, меченного радиактивным изотопом 14С, приблизительно 79 % и 9 % этой дозы выводились кишечником и почками, соответственно. При этом, в виде неизмененного боцепревира кишечником и почками выводилось приблизительно 8 % и 3 % дозы боцепревира, меченного радиоактивным изотопом 14С соответственно. Эти данные указывают, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Применение[править]

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Боцепревир: Противопоказания[править]

  • повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата;
  • аутоиммунный гепатит;
  • печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов);
  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
  • беременность.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Боцепревир противопоказан при беременности и кормлении грудью

Боцепревир: Побочные действия[править]

Наиболее частыми нежелательными реакциями боцепревира были повышенная утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.

Наиболее распространенной причиной снижения доз боцепревира была анемия.

Взаимодействие[править]

Боцепревир является сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5. Одновременное применение боцепревира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций.

Боцепревир in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, боцепревир показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Боцепревир частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

Боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин).

Боцепревир: Способ применения и дозы[править]

Боцепревир необходимо принимать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Рекомендуемая доза боцепревира составляет 800 мг внутрь три раза в день вместе с приемом пищи.

Максимальная суточная доза боцепревира составляет 2400 мг.

Меры предосторожности[править]

Анемия

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата боцепревир в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибавирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Медиана времени снижения концентрации гемоглобина в сыворотке крови до значения менее 10 г/дл относительно концентрации в начале терапии было сходным в группах пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (71 день при общей продолжительности курса терапии 15-337 дней), и пациентов, принимавших пэгинтерферон альфа и рибавирин (71 день при общей продолжительности курса терапии 8-337 дней). Перед началом терапии, а также через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности, следует проводить полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу). Снижение концентрации гемоглобина в сыворотке крови ниже 10 г/дл может служить основанием для уменьшения дозы рибавирина и/или назначения терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа). Если требуется прекращение терапии рибавирином. то терапию пэгинтерфероном альфа и препаратом боцепревир также следует прекратить.

При развитии признаков анемии, связанных с терапией, рекомендуется снижение дозы рибавирина.

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость боцепревира были сопоставимы при снижении дозы рибавирина или применении эритропоэтина. В этом исследовании в группе пациентов, принимавших эритропоэтин, было отмечено увеличение риска развития тромбоэмболий, включая эмболию легочной артерии, острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения и тромбоз глубоких вен. по сравнению с группой пациентов, у которых была снижена доза рибавирина.

Для получения информации относительно снижения дозы и/или прекращения лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению рибавирина.

Нейтропения

В ходе клинических исследований фаз II и III у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, концентрация нейтрофилов составила менее 0,5 х 109 клеток/л но сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные c нейтропенией серьезные или угрожающие жизни инфекции. У двух пациентов при приеме боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы пэгинтерферона альфа или прекращение терапии. Если требуется прекращение терапии пэгинтерфероном альфа, то терапию рибавирином и боцепревиром также следует прекратить.

Для получения информации относительно снижения дозы и/или прекращения лечения пэгинтерфероном альфа необходимо обратиться к инструкции но применению пэгинтерферона альфа.

Применение комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а по сравнению с пэгинтерфероном альфа-2b

Лечение комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином по сравнению с лечением комбинацией боцепревира с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином было связано с более высокой степенью нейтропении (включая 4 степень нейтропении) и более высокой частотой развития инфекций.

Другие нарушения крови

Сообщалось о случаях развития панцитопении у пациентов, принимавших боцепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить перед началом терапии, через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее в процессе лечения, при наличии клинической целесообразности.

Гиперчувствительноеть

При комбинированной схеме лечения боцепревиром с пэгинтерфероном альфа и рибавирином наблюдались серьезные острые реакции гиперчувствительности (например, крапивница, ангионевротический отек). При появлении таких реакций следует отменить комбинированную терапию и немедленно начать соответствующую медикаментозную терапию.

Печеночная недостаточность

Эффективность и безопасность боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином не изучались у пациентов с некомпенсированным циррозом печени.

В опубликованных наблюдательных исследованиях пациентов с компенсированным циррозом печени, получавших боцепревир или телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, было показано, что исходные концентрации тромбоцитов < 100 000/мм3 и сывороточного альбумина < 35 г/л у пациентов с компенсированным циррозом печени являлись основными факторами прогноза легального исхода или серьезных осложнении (тяжелая инфекция или печеночная недостаточность) во время терапии.

Следует тщательно рассмотреть потенциальные пользу и риск от применения боцепревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином до начала терапии у пациентов с компенсированным циррозом, у которых в начале исследования концентрация тромбоцитов <100 000/мм3 и сывороточного альбумина < 35 г/л. Если терапия уже начата, то следует осуществлять тщательный контроль за развитием признаков инфекции и ухудшением функции печени.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении боцепревира пациентам, принимающим калийсберегающие диуретики или препараты, содержащие дроспиренон, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С

На основании результатов клинических исследований боцепревир не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату.

Неизвестно, какое действие окажет боцепревир на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С. включая повторное назначение боцепревира.

Показатели лабораторных исследований

В соответствии с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина, следует проводить лабораторные исследования, включающие гематологические и биохимические тесты (функциональные "печеночные" показатели), а также контроль беременности до начала, во время и после окончания терапии.

Следует контролировать содержание PНК ВГС во время лечения через 8, 12 и 24 недели и далее, при наличии клинической целесообразности.

Полный анализ крови (включая лейкоцитарную формулу) необходимо проводить до начала лечения, а также через 2, 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности.

Проаритмический эффект

В соответствии с имеющимися данными, боцепревир следует назначать с осторожностью пациентам, находящимся в группе риска удлинения интервала QT (с врожденным удлиненным интервалом QT, гипокалиемией).

Условия хранения[править]

Хранить при температуре от 2° до 8° С. Возможно хранение при температуре не выше 30 °C, но только в течение 3 мес.

Торговые наименования[править]

Виктрелис: капсулы 200 мг; Schering-Plough

МКБ-10[править]