Вандетаниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Vandetanib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Вандетаниб - ингибитор тирозинкиназы

Фармакология[править]

Механизм действия

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях аигиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкииазу рецептора эпидермалыюго фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro. In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированных во время трансфекции (RET) и тирозинкиназ рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В ходе клинического исследования с участием 331 пациента с нерезектабельным местно-распространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом приблизительно 13,2 л/час, объемом распределения приблизительно 7450 л и периодом полувыведения из плазмы приблизительно 19 дней.

Всасывание

После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, максимальная концентрация в плазме обычно достигается в среднем через 6 часов (диапазон 4-10 часов) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба, с достижением равновесного состояния примерно через 2 месяца.

Распределение

Вандетаниб связывается с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеииом сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема препарата в дозе 300 мг/сутки связывание препарата с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92.2%-95,7%).

Метаболизм

После приема внутрь 14С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и метаболиты вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб, в основном, образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид - под действием флавипсодержащих монооксигеназ FM01 и FM03. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-М-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11% и 1,4%, соответственно, от концентрации вандетаниба.

Выведение

В течение 21 дня после однократного приема 14С-вандетаниба примерно 69% препарата выводилось: 44% с фекалиями и 25% с мочой. Выведение препарата происходило медленно, и, следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на периоде полувыведения из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOCT2, экспрессированного в НЕК293 клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера 14С-креатинина НЕК-ОСТ2 клетками, при этом среднее значение IС50 составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема препарата в дозах 300 мг и 100 мг, соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Применение[править]

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

Вандетаниб: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Применение вандетаниба в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание противопоказано в период лечения вандетанибом.

Вандетаниб: Побочные действия[править]

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении вандетаниба были диарея, сыпь, тошнота, артериальная гипертензия и головная боль.

Частота нежелательных реакций вандетаниба представлена в виде следующей градации: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердца и сосудов:

Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ, артериальная гипертензия

Часто: ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз

Нечасто: сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия

Часто: стоматит, сухость но рту, колит, дисфагмя. запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение

Нечасто: панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала

Общие расстройства:

Очень часто: утомляемость, астения, боль, отек

Часто: лихорадка

Нечасто: нарушение заживления ран

Лабораторные и инструментальные данные:

Очень часто: удлинение интервала QTc на ЭКГ

Часто: снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСT, повышение концентрации креатинина в крови

Нечасто: повышение концентрации гемоглобина, повышение активности амилазы в сыворотке

Со стороны обмена веществ и питания:

Очень часто: снижение аппетита, гипокальциемия.

Часто: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия

Нечасто: нарушение питания (истощение)

Со стороны эндокринной системы:

Часто: гипотиреоидизм

Нарушения психики:

Очень часто: бессонница

Часто: депрессия, тревожность

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию

Нечасто: хроматурия, анурия

Со стороны дыхательной системы:

Часто: носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит

Нечасто: дыхательная недостаточность, апирационная пневмония

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей.

Часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция

Нечасто: буллезный дерматит

Со стороны органа зрения:

Очень часто: структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы)

Часто: нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия

Нечасто: катаракта, нарушение аккомодации

Со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение

Часто: тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушения вкуса

Нечасто: судороги, клонус, отек мозга

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Очень часто: назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей

Часто: пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит

Нечасто: аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто: желчнокаменная болезнь

Взаимодействие[править]

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными препаратами, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми препаратами подобно доцетакселу и бортезомибу. Применение вандетаниба с препаратами, выведение которых происходит при участии транспортера Р-гликопротеина (P-gp) (например, дабигатран или дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих препаратов.

Вандетаниб, являясь ингибитором транспортера органических катионов (ОСТ2), может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их экспозицию. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

Совместное применение вандетаниба и ингибиторов протонной помпы (ИПП) может снижать экспозицию к вандетапибу, поэтому применение данной комбинации препаратов не рекомендуется.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику вандетаниба

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия вандетаниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A4, итраконазола. Однако при сопутствующем применении вандетаниба и итраконазола, и других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира и кларитромицина) следует соблюдать осторожность.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A4 у мужчин, экспозиция вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, карбамазепина, фенобарбитала и препаратов зверобоя продырявленного).

Лекарственные препараты, способные удлинять интервал QTc

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание:

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации препаратов возможно, если обеспечен мониторинг интервала QTc на ЭКГ, контроль концентрации электролитов, и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При применении вандетаниба совместно с ондансетроном наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому сопутствующее применение этих препаратов не рекомендуется. В случае назначения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке и ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений. Прием пищи не влияет на экспозицию препарата.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических препаратов, рекомендуется более частый мониторинг международного нормализованного отношения (MНО).

Вандетаниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь по 300 мг вандетаниба 1 раз в сутки (1 таблетка 300 мг или 3 таблетки 100 мг), вне зависимости от приема пищи.

Меры предосторожности[править]

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не является достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раковоэмбриональный антиген (СЕА), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QTc

У пациентов, получавших вандетаниб, наблюдали удлинение интервала QTc на ЭКГ. У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших вандетаниб в дозе 300 мг/сутки, в исследовании фазы III наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Удлинение QTc интервала на ЭКГ зависит от дозы, и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы вандетаниба, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" (torsades de pointes) и желудочковой тахикардии при применении вандетаниба в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию вандетанибом у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ более 480 мс. Не следует назначать вандетаниб пациентам с аритмией желудочковой тахисистолической типа «пируэт» в анамнезе, кроме случаев, когда нее факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.

Исследования применения вандетаниба у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ (тиреотропного гормона) необходимо получить до начала, через 2-4 недели и 8-12 недель после начала применения вандетаниба и затем каждые 3 месяца на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ). При отсутствии альтернативной терапии вандетаниб можно применять с некоторыми препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ. Если такие препараты назначены пациенту, уже принимающему вандетаниб, то необходимо выполнять ЭКГ мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного препарата.

При значении интервала QTc на ЭКГ более 500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию вандетанибом. После возврата интервала QTc к исходному значению или менее 450 мс можно возобновить прием вандетаниба в более низкой дозе.

Кожные реакции

Во время терапии вандетанибом у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии). Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы вандетаниба. В случае развития более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона) может потребоваться назначение системных глюкокортикостероидов и прекращение терапии вандетанибом.

Во время терапии вандетанибом необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

Диарея

У пациентов, принимавших вандетаниб, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных средств. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3-4 степени СТСАЕ) прием вандетаниба необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы.

Кровотечение

Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба у пациентов с метастазами в головной мозг.

Артериальная гипертензия

На фоне приема вандетаниба было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое артериальное давление не поддается контролю лекарственными средствами, прием вандетаниба не следует возобновлять до нормализации артериального давления. Может потребоваться снижение дозы вандетаниба.

Сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии вандетанибом.

Повышение активности АЛТ

На фоне приема вандетаниба часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие - после приостановки лечения на 1-2 недели. При применении вандетаниба рекомендуется периодически проводить оценку активности АЛТ.

Интерстициальное заболевание легких

При применении вандетаниба наблюдалось развитие интерстициального заболевания легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов как одышка, кашель и лихорадка, применение вандетаниба должно быть приостановлено и проведено незамедлительное обследование. В случае подтверждения интерстициального заболевания легких, прием вандетаниба следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

У пациентов, принимавших вандетаниб в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию вандетанибом, отмечали развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдрома подкоркового вазогенного отека, выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинииа > 30 и < 50 мл/мин) начальную дозу вандетаниба следует уменьшить до 200 мг.

Печеночная недостаточность

Опыт применения вандетаниба у пациентов с печеночной недостаточностью (уровень билирубина сыворотки выше верхней границы нормы более чем в 1.5 раза) ограничен, безопасность и эффективность препарата в этой популяции больных не установлены. Вандетаниб противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Условия хранения[править]

При температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Торговые наименования[править]

Капрелса: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 и 300 мг; AstraZeneca UK Ltd. (Великобритания)

МКБ-10[править]