Гемцитабин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

gemcitabine

Фармакологическая группа[править]

Гемцитабин - противоопухолевое средство - антиметаболит

Характеристика вещества[править]

Гемцитабин - антиметаболит группы аналогов пиримидина. Гемцитабин — белое или не совсем белое вещество, растворимое в воде, умеренно растворимое в метаноле и практически нерастворимое в этаноле и полярных органических растворителях. Молекулярная масса — 299,66.

Фармакология[править]

Гемцитабин - противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени — РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40% пациентов клиническое улучшение, а у 10–15% пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

При в/в введении гемцитабина от 0,5 до 2,5 г/м2 в течение 0,4–1,2 ч Tmax составляет 5 мин после окончания инфузии и Сmax — 3,2–45,5 мкг/мл.

Vd гемцитабина в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м2 у женщин и 17,5 л/м2 для мужчин.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10%.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Основной метаболит гемцитабина — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин — не является активным, и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Т1/2 гемцитабина варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м2 за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10% введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м2. В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% дозы выводится из организма: 99% почками, главным образом в форме 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Применение[править]

Рак поджелудочной железы.

Гемцитабин: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к гемцитабину; беременность и период кормления грудью; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность гемцитабина не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных гемцитабин оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

При применении гемцитабина в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания.

Гемцитабин: Побочные действия[править]

Применение гемцитабина в монотерапии

По данным ВОЗ, нежелательные эффекты гемцитабина классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (нейтропения 3-й степени — 19,3%, 4-й степени — 6%), миелосупрессия обычно имеет легкую или умеренную степень и проявляется главным образом изменением количества гранулоцитов, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница, сонливость; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны ССС: нечасто — сердечная недостаточность (в т.ч. прогрессирование имеющейся сердечной недостаточности), нарушение мозгового кровообращения, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда, периферический васкулит (иногда возможно развитие гангрены), снижение АД; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка (как правило, легкой степени, быстро исчезающая без лечения); часто — кашель, ринит; нечасто — интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (как правило, легкой степени и носит преходящий характер, но может потребовать парентерального лечения); редко — острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ; часто — диарея, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность и смерть; редко — повышение активности ГГТ; очень редко — ишемический колит.

Со стороны кожи и ее производных: очень часто — кожная аллергическая сыпь, часто сопровождаемая зудом, алопеция; часто — зуд, повышенное потоотделение; редко — реакции со стороны кожи тяжелой степени, включая десквамацию и буллезные высыпания, изъязвления, образование пузырей и язв, шелушение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочеполовой системы: очень часто — гематурия, протеинурия легкой степени; нечасто — почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, головная боль, астения, озноб, миалгия, анорексия, также сообщалось о кашле, рините, недомогании, потоотделении), периферические отеки (в т.ч. отек лица) обычно обратимые после прекращения лечения; часто — повышение температуры тела, астения, озноб, анорексия; редко — реакции в месте введения, токсичность лучевой терапии, реактивация лучевых ожогов.

Взаимодействие[править]

Исследований по взаимодействию гемцитабина с другими ЛС не проводилось.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единичном исследовании, в котором гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 последовательных недель применялся одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легких, была зафиксирована значительная токсичность в форме тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек (мукозита), главным образом эзофагита и пневмонита, в особенности у пациентов, получающих большие объемы лучевой терапии (медианные объемы лечения — 4795 см3).

Проведенные впоследствии исследования (исследование фазы 2 при немелкоклеточном раке легких) свидетельствуют о возможности применения гемцитабина в более низких дозах совместно с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки в 66 Гр проводилась одновременно с терапией гемцитабином (доза 600 мг/м2, 4 введения) и цисплатином (доза 80 мг/м2 4 введения) в течение 6 нед. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения при всех типах опухолей еще не был определен. Введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается повышением токсичности.

Гемцитабин снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением вакцин должен быть от 3 до 12 мес).

Частота явлений гематологической токсичности 3 и 4 степени, особенно нейтропении, возрастает при совместном применении гемцитабина и паклитаксела. Однако увеличение частоты этих побочных действий не связано с увеличением частоты инфекций или случаев кровотечения.

Повышенная утомляемость и фебрильная нейтропения встречаются чаще при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Повышенная утомляемость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Гемцитабин: Способ применения и дозы[править]

Взрослые, в/в: 1 г/кв.м гемцитабина в течение 30 мин 1 раз в неделю на протяжении 7 нед, затем перерыв 1 нед, последующие курсы — 1 раз в неделю в течение 3 нед, затем перерыв 1 нед.

Меры предосторожности[править]

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Гемцитабин может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми ЛС. Доза и схема применения гемцитабина подбирается индивидуально. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. и с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Гемзар: порошок для приготовления инъекционного раствора 200 мг во флаконах 10 мл; порошок для приготовления инъекционного раствора 1 г во флаконах 50 мл. «Эли Лилли»

Гемцитабин, Гемцитабин медак, Гемцитабин-Тева, Гемцитовер

МКБ-10[править]