Гликопиррония бромид/индакатерол

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Glycopyrroni bromid+Indacaterol

Фармакологическая группа[править]

  • Бета-адреномиметики в комбинациях
  • м-Холинолитики в комбинациях

Характеристика вещества[править]

Комбинированное бронходилатирующее средство (м-холиноблокатор + селективный бета2-адреномиметик).

Гликопирролат (гликопиррония бромид) — синтетическое соединение четвертичного аммония, действует как конкурентный антагонист мускариновых рецепторов ацетилхолина. Белый порошок; свободно растворим в воде и умеренно растворим в абсолютном спирте. Молекулярная масса 398,33.

Индакатерола малеат, R-энантиомер — селективный агонист бета2-адренорецепторов. Порошок от белого до слегка сероватого или слегка желтоватого цвета; слабо растворим в этаноле и очень слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,56.

Фармакология[править]

Фармакодинамика

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м1–5). Известно, что только подтипы м1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м1- и м3-подтипов рецепторов, по сравнению с м2-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (циклический аденозинмонофосфат). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м3-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид/индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 и 520 мл (р<0,001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии соответственно. При применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромид/индакатерол в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромид/индакатерол средние Tmах гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид - после ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Сmах в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол - среднее Тmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. Css в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение

Гликопиррония бромид - после в/в введения Vss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции Vz/F составил 7310 л, что отражает более медленное выведение ЛС после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол - после в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение ЛС. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид - In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол - при приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид - выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол - количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид - у пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол - системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Применение[править]

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду и индакатеролу; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

В связи с отсутствием клинических данных по применению комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у беременных женщин, ЛС может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Побочные действия[править]

Нежелательные явления (НЯ) при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол характеризуется симптомами, типичными для м-холиноблокаторов и бета2- адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным ЛС (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших комбинацию гликопиррония бромид/индакатерол, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 мес), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома.

Со стороны сердца: нечасто — ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто — носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, кариес зубов; нечасто — сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь/зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в мышцах и костях; нечасто — мышечный спазм, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто — периферический отек, усталость.

Взаимодействие[править]

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих ЛС не менялись.

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид/индакатерол с другими ЛС не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям комбинации гликопиррония бромид/индакатерол основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других ЛС. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимое взаимодействие при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

м-Холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия комбинации гликопиррония бромид/индакатерол с другими ЛС, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Антихолинергические ЛС

Существует вероятность аддитивного взаимодействия при одновременном использовании антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать совместного применения комбинации индакатерол/гликопирролат с другими антихолинергическими ЛС, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Антагонисты бета-адренорецепторов и комбинация индакатерол/гликопирролат могут влиять на действие друг друга при одновременном применении. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета-агонистов, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому пациентам при лечении ХОБЛ обычно не следует применять бета-адреноблокаторы. Тем не менее, при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, при отсутствии приемлемых альтернатив к использованию бета-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

При необходимости применения обоих классов ЛС предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

ЛС, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QT, т.к. они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении ЛС, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические ЛС

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с ЛС, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические ЛС

Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Сmах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и Сmах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2- и 1,4-кратное повышение AUC и Сmах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако Сmах оставалась неизменной. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими ЛC лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с ЛС на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Индакатерол

Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для метаболического взаимодействия с ЛС (путем ингибирования или индуцирования ферментов цитохрома P450 или индукции UGT1A1) при уровнях системной экспозиции, достигаемых в клинической практике. Исследования in vitro показывают, что in vivo индакатерол вряд ли будет существенно ингибировать транспортные белки, такие как P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 и OCT2, MATE1 и MATE2K и индакатерол имеет незначительный потенциал для индукции P-gp или MRP2.

Адренергические ЛС

При необходимости применения дополнительных адренергических ЛС при любом пути введения следует использовать их с осторожностью, т.к. симпатические эффекты индакатерола — компонента комбинации индакатерол/гликопирролат — могут усиливаться.

Некалийсберегающие диуретики

Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные) могут резко усугубляться бета-агонистами, такими как индакатерол — компонент комбинации индакатерол/гликопирролат — особенно если рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении комбинации индакатерол/гликопирролат с некалийсберегающими диуретиками.

Гликопиррония бромид/индакатерол: Способ применения и дозы[править]

Ингаляционно. Рекомендуемая доза комбинации гликопиррония бромид/индакатерол составляет 50+110 мкг (1 капс.) 1 раз в сутки. Ингаляцию проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время.

Меры предосторожности[править]

Комбинация гликопиррония бромид/индакатерол не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Комбинация гликопиррония бромид/индакатерол предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении ЛС пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения гликопиррония бромида или индакатерола, компонентов комбинации гликопиррония бромид/индакатерол, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у больных с бронхиальной астмой, ЛС не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных НЯ, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Обострение заболевания и острые эпизоды

Не следует начинать применение комбинации индакатерол/гликопирролат у больных с острым ухудшением ХОБЛ или потенциально опасными для жизни приступами. Комбинация индакатерол + гликопирролат не была изучена у больных с обострением ХОБЛ и не предназначена для применения в этой ситуации.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако при применении других ингаляционных ЛС отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющего угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма применение комбинации гликопиррония бромид/индакатерол должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

м-Холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов с закрытоугольной глаукомой этим пациентам следует соблюдать осторожность.

Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи

В связи с отсутствием данных о применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность у этой группы пациентов.

Влияние бета2-адреномиметиков на ССС

Бета2-адренорецепторы представлены главным образом в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10 до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на ССС, в т.ч. увеличение ЧСС, повышение АД. В случае возникновения НЯ при применении комбинации гликопиррония бромид/индакатерол может потребоваться прекращение терапии. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие ЭКГ-изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении ЛС в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших ЛС (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемии, 4,1%, по сравнению с группой плацебо, 2,3%. Эффективность и безопасность применения у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Ультибро Бризхалер: капсулы с порошком для ингаляций 50 мкг+110 мкг; Novartis Pharma (Швейцария)

МКБ-10[править]