Дазатиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Dasatinib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Механизм действия

Дазатиниб - противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Фармакокинетика

TCmax дазатиниба — 0,5–6 ч, AUC и элиминация пропорциональны дозе 15–240 мг/сут. При дозе 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема жирной пищи AUC увеличивается на 14% (влияние пищи не имеет клинического значения). Объем распределения — 2505 л (значительно распределяется во внесосудистом пространстве). Связь с белками дазатиниба — 96%, его активного метаболита — 93%, и не зависит от концентрации в диапазоне 100–500 нг/мл. Метаболизируется дазатиниб с участием ферментов ЗА4 цитохрома Р450, флавинсодержащей монооксигеназы 3 и уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. AUC активного метаболита — 5% от AUC дазатиниба, т.о. активный метаболит не оказывает значимого фармакологического действия. В микросомах печени дазатиниб проявляет слабое, независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. T1/2 — 3–5 ч. Дазатиниб выводится в течение 10 дней, главным образом кишечником — 85% (19% в неизмененном виде), почками — 4% (0,1% в неизмененном виде).

Применение[править]

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб);

Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

Дазатиниб: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст (до 18 лет).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Дазатиниб противопоказан при беременности и кормлении грудью

Дазатиниб: Побочные действия[править]

Частота: часто (более 1/100 и менее 10/100), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100).

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль, воспаление слизистых оболочек полости рта (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины ануса, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, асцит.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи: часто — алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, бронхиальная астма, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны ЦНС: часто — сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны органов кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — гипокоагуляции, эритробластопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны ССС: часто — тахикардия, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, «приливы» жара, повышение/снижение АД; нечасто — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTc на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго; извращение вкуса.

Лабораторные показатели: часто — повышение активности КФК, повышение концентрации тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный), энтероколит, задержка жидкости (периферические отеки); нечасто — гиперчувствительность.

Взаимодействие[править]

Следует избегать совместного применения дазатиниба с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) — повышение концентрации дазатиниба в плазме крови. В случае необходимости совместного применения дозу дазатиниба уменьшают на 20–40 мг/сут.

При совместном применении дазатиниба с индукторами CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) концентрация дазатиниба в плазме снижается. Следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать данный фермент.

Препараты зверобоя продырявленного снижает концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому их совместное использование не рекомендуется.

Одновременное применение дазатиниба с антацидами нежелательно; при необходимости их принимают за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.

Подавление секреции HCl блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (фамотидином и омепразолом) уменьшает концентрацию дазатиниба. Их совместное применение не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус, эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью при совместном применении с дазатинибом.

Дазатиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи.

При хронической фазе хронического миелолейкоза 100–140 мг дазатиниба 1 раз (утром или вечером) или 100 мг 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 мг дазатиниба 2 раза в день (во время еды) или 140 мг 1 раз в день (натощак).

Меры предосторожности[править]

При лечении дазатинибом могут возникать тяжелая тромбоцитопения, анемия и нейтропения, чаще у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Угнетение костного мозга обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

Полный клинический анализ крови следует проводить 1 раз в неделю в первые 2 мес лечения дазатинибом, затем 1 раз в месяц или чаще (по клиническим показаниям).

При тяжелой тромбоцитопении могут наблюдаться кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные.

Может наблюдаться задержка жидкости (плевральный, перикардиальный выпот, выраженный асцит, генерализованные отеки, отек легких).

Задержка жидкости корректируется диуретиками или короткими курсами ГКС, при выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез.

Дазатиниб используют с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTс или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и др. ЛС, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До лечения дазатинибом следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Увеличение активности трансаминаз, гипербилирубинемия 3 или 4 ст., гипокальциемия и гипофосфатемия 3 или 4 ст. наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза, с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой.

Нормализация активности трансаминаз и/или концентрации билирубина наступает после снижения дозы дазатиниба или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 или 4 ст. проводится препаратами кальция внутрь.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Спрайсел: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг, 50 мг, 70 мг, 100 мг; Bristol-Myers Squibb Company (США)

МКБ-10[править]