Даптомицин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Daptomycinum

Фармакологическая группа[править]

Даптомицин - антибактериальный препарат для системного применения

Характеристика вещества[править]

Лиофилизат от светло-желтого до светло-коричневого цвета.

Фармакология[править]

Механизм действия

Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «концентрация-время»/минимальная ингибирующая концентрация) и Сmax/МИК (максимальная концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам — EUCAST) даптомицина составляет ≤1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет >1 мг/л входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).

Фармакокинетика

При применении даптомицина в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер; равновесная концентрация достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

Распределение

У здоровых добровольцев объем распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг, что соответствует распределению препарата прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризированных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

Метаболизм

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).

При назначении препарата людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4 неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, 2 продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Элиминация

Препарат выводится преимущественно путем экскреции через почки. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной тубулярной секреции даптомицина в почках.

После в/в введения плазменный Cl даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг. Почечный Cl — 4–7 мл/ч/кг.

При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% — с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой.

Применение[править]

- осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;

- бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

Даптомицин: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Назначать даптомицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости даптомицина в период лактации кормление ребенка грудью требуется прекратить.

Даптомицин: Побочные действия[править]

Часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (≤1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.

Инфекционные заболевания: часто — грибковые инфекции; иногда — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: иногда — тромбоцитемия, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда — анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда — тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезия, нарушения вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы крови к лицу, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, рвота, диарея; иногда — запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда — желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; иногда — зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда — миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной и эндокринной системы: иногда — вагинит.

Со стороны организма в целом и местные реакции: часто — реакции в месте введения препарата; иногда — лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль.

Изменение результатов лабораторных исследований: часто — нарушение лабораторных показателей функции печени (повышение активности ACT, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда — нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, миоглобина, повышение активности ЛДГ.

Взаимодействие[править]

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием системы изоферментов цитохрома Р450 (CYP450).

Поскольку в исследованиях in vitro даптомицин не оказывает клинически значимого индуцирующего или ингибирующего влияния на систему изоферментов CYP450 (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4), развитие СУР450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих препарат вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Назначать препарат вместе с ЛС, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

При применении даптомицин вместе с препаратами, могущими вызвать миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие аддитивного эффекта на почечную функцию.

Следует с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении ПВ/МНО. Это взаимодействие приводило к выраженному удлинению ПВ и повышению MHO. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение препаратом, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или MHO можно свести минимуму, если произвести забор крови при максимально низкой концентрации даптомицина в плазме крови.

При необходимости даптомицин можно применять (вводить в/в) одновременно вместе с азтреонамом, цефтазидимом, цефтриаксоном, гентамицином, флуконазолом, левофлоксацином, допамином, гепарином и лидокаином.

Нельзя смешивать даптомицин с глюкозосодержащими растворами, а также другими ЛС, за исключением вышеназванных.

Даптомицин: Способ применения и дозы[править]

В/в, в виде инфузии, в течение, как минимум, 30 мин.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей

Рекомендуемая доза даптомицина для взрослых — 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг даптомицина 1 раз в сутки.

Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит

Рекомендуемая доза даптомицина для взрослых — 6 мг/кг 1 раз в стуки в течение 2–6 нед по усмотрению лечащего врача.

Меры предосторожности[править]

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, не позволяет сделать выводы о клинической эффективности препарата. Опыта применения препарата у больных после протезирования клапанов нет. По данным клинических исследований препарат неэффективен у больных с пневмонией, при бактериемии у пациентов с тяжелым эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus.

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотикоассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении препарата и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

Механизм развития резистентности

Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.

Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при применении у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или в течение длительного периода времени. В клиническом исследовании при применении даптомицина у 6 пациентов с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, возможно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину. Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, рекомендуется учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При возникновении сомнений в эффективности даптомицина, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину (суперинфекция) необходимо принять соответствующие меры.

КФК и миопатия

Поскольку в ходе клинических исследований у больных, получавших даптомицин, повышение активности КФК (≥5 раз превышающее верхнюю границу нормы — ≥5×ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при применении препарата сравнения (1,9 и 0,5% соответственно), необходимо соблюдать следующие рекомендации:

- активность КФК плазмы крови определяют до начала терапии и во время лечения препаратом с регулярными интервалами ≥1 раз в неделю или чаще) у всех пациентов;

- поскольку при применении препарата у пациентов с высоким уровнем КФК (≥5×ВГН) возможно дальнейшее повышение активности фермента, у данной категории больных необходимо обеспечить контроль уровня КФК чаще 1 раза в неделю;

- определение уровня КФК чаще, чем 1 раз в неделю следует проводить у пациентов с повышенным риском развития миопатии: тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин), одновременное применение препарата с лекарственными препаратами, вызывающими миопатию (в т.ч. статины, фибраты и циклоспорин);

- назначать даптомицин вместе с ЛС, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск;

- при применении даптомицина необходимо обеспечить наблюдение за больными для своевременного выявления симптомов, указывающих на возможное развитие миопатии;

- при развитии болей в мышцах, болезненности при надавливании, мышечной слабости или судорог на фоне терапии препаратом определение активности КФК проводят каждые 2 дня. У больных с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥5×ВГН, лечение препаратом следует прекратить.

Периферическая нейропатия

В случае развития симптомов периферической нейропатии, следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

Почечная недостаточность

При введении даптомицина отмечались отдельные случаи развития почечной недостаточности, однако связь данного нежелательного явления с препаратом не установлена.

У больных с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии. В клинических исследованиях нарушения почечной функции чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат сравнения, чем препарат.

Влияние на способность управлять автотранспортом и/или работать с механизмами

Влияние препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось. Однако учитывая профиль безопасности даптомицина, отрицательное влияние препарата на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, маловероятно.

Условия хранения[править]

При температуре 2–8 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Торговые наименования[править]

Кубицин: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 350 и 500 мг; Novartis Pharma (Швейцария)

МКБ-10[править]