Дутастерид/тамсулозин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Dutasteride/Tamsulosine

Фармакологическая группа[править]

Средства, влияющие на обмен веществ в предстательной железе, и корректоры уродинамики в комбинациях

Характеристика вещества[править]

Дутастерид/тамсулозин - комбинированное ЛС для лечения ДГПЖ.

Дутастерид

Молекулярная масса 528,5. Представляет собой порошок от белого до бледно-желтого цвета с точкой плавления 242–250 °C. Растворим в этаноле (44 мг/мл), метаноле (64 мг/мл) и полиэтиленгликоле 400 (3 мг/мл), нерастворим в воде.

Тамсулозин

Молекулярная масса 444,97. В виде гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, расплавляющийся с разложением при температуре около 234 °C. Мало растворим в воде и незначительно растворим в метаноле, этаноле, ацетоне и этилацетате.

Фармакология[править]

Механизм действия

Комбинация состоит из дутастерида — двойного ингибитора 5-альфа-редуктазы — и тамсулозина — блокатора альфа1a-адренорецепторов, которые дополняют друг друга по механизму действия.

Дутастерид

Подавляет активность изоферментов 5-альфа-редуктазы 1-го и 2-го типа, под действием которых происходит превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ) — основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин

Ингибирует альфа1a-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1a.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты комбинации дутастерид + тамсулозин не изучались, однако не ожидается, что эффекты комбинированного лечения будут отличаться от эффектов дутастерида и тамсулозина, принимаемых по отдельности.

Дутастерид

Снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, устраняет симптомы заболеваний нижних мочевыводящих путей и увеличивает скорость мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентрации ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1–2 нед после начала лечения. Через 1 и 2 нед приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сут средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85 и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших дутастерид в дозе 0,5 мг/сут, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5-альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин

Избирательно и конкурентно блокирует альфа1a-адренорецепторы гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры.

Тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания путем уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию и симптомы раздражения, связанные с ДГПЖ. Тамсулозин также устраняет комплекс симптомов накопления и опорожнения, в развитии которых значительную роль играет гиперактивность детрузора. Альфа1-адреноблокаторы могут понижать АД путем уменьшения периферического сопротивления.

Фармакокинетика

Продемонстрирована биоэквивалентность между применением комбинации дутастерид/тамсулозин и одновременным приемом дутастерида и тамсулозина по отдельности.

Было проведено исследование биоэквивалентности у пациентов натощак и после еды. При этом наблюдалось снижение Cmax тамсулозина в сыворотке крови на 30% после еды по сравнению с приемом комбинации дутастерида и тамсулозина натощак. Прием пищи не оказывал влияние на AUC тамсулозина.

Всасывание

Дутастерид

После приема одной дозы дутастерида (0,5 мг) Cmax в сыворотке крови достигается в течение 1–3 ч. Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой в/в инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Тамсулозин

Всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением стабильных концентраций на 5-е сутки при приеме 1 раз в сутки. Всасывание тамсулозина замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозин ежедневно примерно через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Распределение

Дутастерид

Фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида, свидетельствуют о большом объеме его распределения (Vd 300–500 л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99,5%). При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% от Css через 1 мес и примерно 90% от Css — через 3 мес. Css дутастерида в сыворотке крови, равная примерно 40 нг/мл, достигается через 6 мес однократного ежедневного приема 0,5 мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, Css дутастерида также достигается через 6 мес. Через 52 нед лечения концентрация дутастерида в сперме составляла в среднем 3,4 нг/мл (0,4–14 нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает примерно 11,5% дутастерида.

Тамсулозин

Большей частью связывается с белками плазмы крови человека (94–99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином (связь носит линейный характер в широком диапазоне концентраций 20–600 нг/мл).

Метаболизм

Дутастерид

In vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух небольших моногидроксилированных метаболитов; вместе с тем на него не действуют изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 этой системы.

После достижения стабильной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода обнаруживали неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 второстепенных метаболита (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).

Тамсулозин

У человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени и менее 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, показывают, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, также отмечено небольшое участие других изоферментов цитохрома P450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина подвергаются конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение

Дутастерид

В организме человека дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь дутастерида в суточной дозе 0,5 мг от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39, 21, 7 и 7% соответственно, и 6 второстепенных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

Через почки у человека экскретируются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (<3 нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми, так и независимыми от концентрации. При приеме разовой дозы дутастерида 5 мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким T1/2 от 3 до 9 дней.

При концентрации в сыворотке более 3 нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58 л/ч), в основном линейно, с T1/2 от 3 до 5 нед. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный T1/2 составляет 3–5 нед и после повторного приема дозы 0,5 мг/сут доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и не зависящий от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1 нг/мл) до 4–6 мес после прекращения его приема.

Тамсулозин

Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками. T1/2 тамсулозина составляет 5–7 ч.

Применение[править]

Лечение и профилактика прогрессирования ДГПЖ посредством уменьшения ее размеров, устранения симптомов, увеличения скорости мочеиспускания, снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Дутастерид/тамсулозин: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-альфа-редуктазы или тамсулозину, ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе), выраженная печеночная недостаточность, возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Комбинация дутастерид/тамсулозин противопоказана для применения у женщин.

Дутастерид/тамсулозин: Побочные действия[править]

Нежелательные реакции, обусловленные применением комбинации дутастерид/тамсулозин

Ниже представлены данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных в ходе клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в сутки в течение 4 лет в комбинации или в качестве монотерапии). Исследователями оценивались нежелательные реакции с кумулятивным эффектом больше или равно 1%.

Данные по частоте возникновения нежелательной реакции приведены в процентах через точку с запятой для 1 года (комбинация — N=1610, дутастерид — N=1623 и тамсулозин — N=1611); 2 лет (комбинация — N=1428, дутастерид — N=1464 и тамсулозин — N=1468); 3 лет (комбинация — N=1283, дутастерид — N=1325 и тамсулозин — N=1281) и 4 лет (комбинация — N=1200, дутастерид — N=1200 и тамсулозин — N=1112) исследований.

Эректильная дисфункция: комбинация — 6, 2, <1 и <1%; дутастерид — 5, 2, <1 и <1%; тамсулозин — 3, 1, <1 и 1%.

Снижение либидо: комбинация — 5, <1,<1 и 0%; дутастерид — 4, 1, <1 и 0%; тамсулозин — 2, <1, <1 и <1%.

Нарушение эякуляции: комбинация — 9, 1, <1 и <1%; дутастерид — 1, <1, <1 и <1%; тамсулозин — 3, <1, <1 и <1%.

Со стороны грудных желез: комбинация — 2, <1, <1 и <1%; дутастерид — 2, 1, <1 и <1%; тамсулозин — <1, <1, <1 и 0%.

Головокружение: комбинация — 1, <1, <1 и <1%; - дутастерид — <1, <1, <1 и <1%; тамсулозин — 1, <1, <1 и 0%.

Взаимодействие[править]

Дутастерид

Исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследований 2-й фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44% соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой БКК, не снижает клиренс дутастерида. Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 мес), поэтому коррекция дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме ЛС.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти ЛС, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. ЛС, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и колестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами АПФ, бета-блокаторами, БКК, ГКС, диуретиками, НПВС, ингибиторами ФДЭ-5 и хинолоновыми антибактериальными средствами каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Тамсулозин

Имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с ЛС, способными снижать АД, включая анестетики, ингибиторы ФДЭ-5 и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять комбинацию дутастерид + тамсулозин совместно с другими альфа1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8 соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1,3 и 1,6 соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не было клинически оценено, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении комбинации дутастерид + тамсулозин и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В трех исследованиях, в которых тамсулозин (0,4 мг в течение 7 дней, затем 0,8 мг в течение следующих 7 дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение 3 мес, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих ЛС вместе с комбинацией дутастерид/тамсулозин.

Одновременное назначение тамсулозина (0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем 0,8 мг/сут в течение 5–8 дней) и разового в/в введения теофиллина (5 мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно коррекция дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (0,8 мг/сут) и разового в/в введения фуросемида (20 мг) приводило к снижению от 11 до 12% Сmax и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекция дозы не требуется.

Дутастерид/тамсулозин: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, взрослым мужчинам (включая пациентов пожилого возраста), рекомендуемая доза препарата дутастерид/тамсулозин — 1 раз в сутки через 30 мин после одного и того же приема пищи.

Меры предосторожности[править]

Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с поврежденными капсулами. В случае контакта с поврежденными капсулами необходимо сразу промыть соответствующий участок кожи водой с мылом.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось

Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется в печени и его T1/2 составляет от 3 до 5 нед, следует с осторожностью назначать комбинацию дутастерид/тамсулозин пациентам с нарушением функции печени.

Сердечная недостаточность при комбинированном применении дутастерида и тамсулозина

В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин отмечавшихся событий, в основном сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированное лечение. В двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (меньше или равно 1%) и варьировала между исследованиями. Однако в целом расхождений между показателями частоты побочных действий со стороны ССС не отмечалось. Не было установлено причинно-следственной связи между приемом дутастерида (в виде единственного компонента или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью.

Выявление простат-специфического антигена (ПСА) и рака предстательной железы (РПЖ)

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и другие методы диагностики РПЖ до начала лечения комбинацией дутастерид/тамсулозин и периодически повторять их в процессе лечения для исключения развития РПЖ. Определение уровня ПСА в сыворотке является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом сывороточный уровень ПСА снижается примерно на 50%.

У пациентов, принимающих комбинацию дутастерид/тамсулозин, должен быть определен новый базовый уровень ПСА после 6 мес терапии. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении комбинацией дутастерид + тамсулозин может свидетельствовать или о несоблюдении режима терапии, или о развитии РПЖ (в частности РПЖ с высокой степенью дифференцировки по шкале Глисона) и должно подвергаться тщательной оценке, даже если уровень ПСА остается в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы ФДЭ-5.

Применение комбинации дутастерид/тамсулозин не влияет на диагностическую ценность уровня ПСА как маркера РПЖ.

Уровень общего ПСА возвращается к исходному значению в течение 6 мес после отмены дутастерида.

Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих дутастерид, дополнительно используется определение содержания свободной фракции ПСА, коррекция этой величины не требуется.

Ортостатическая гипотензия

Как и в случае любых альфа1-адреноблокаторов, при применении тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам. Пациенты, начинающие лечение комбинацией дутастерид/тамсулозин, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока головокружение не пройдет.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа1-адреноблокаторов, в т.ч. тамсулозина, совместно с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, совместное их применение может привести к снижению АД. Одновременное использование ЛС этих двух классов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. Синдром атоничной радужки может привести к увеличению количества осложнений при операциях.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить, принимает ли пациент или принимал ли ранее комбинацию дутастерида с тамсулозином, для подготовки к операции и принятия адекватных мер при возникновении атонии радужки интраоперационно.

Считается правомерным отмена тамсулозина за 1–2 нед до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты до настоящего времени не определены.

РПЖ и опухоли высокой степени градации

В 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, имеющих отрицательный результат биопсии на наличие РПЖ и уровень ПСА 2,5–10,0 нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании. При этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Было отмечено больше случаев РПЖ с оценкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (N=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (N=19; 0,6%). Не отмечалось увеличения случаев РПЖ с оценкой 5–6 и 7–10 баллов по шкале Глисона.

Причинно-следственной связи между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлено. Клиническое значение численного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследование в отношении оценки риска развития РПЖ, включая уровень ПСА.

Влияние длительного приема дутастерида на развитие рака грудной железы у мужчин

При проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Специалисты должны проинструктировать пациентов о том, что они должны немедленно сообщать о любых изменениях в грудных железах, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. В клинических исследованиях лечения ДГПЖ с участием 3374 пациентов/год было выявлено 2 случая развития рака грудной железы у пациентов в группе дутастерида (1 случай после 10 нед терапии и 1 случай после 11 мес) в сравнении с 1 случаем в группе плацебо. Пока не ясно, существует ли причинно-следственная связь между возникновением рака грудной железы у мужчин и долгосрочным использованием дутастерида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований, изучавших влияние комбинации дутастерид/тамсулозин на способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, не проводилось.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Дуодарт: капсулы с модифицированным высвобождением 0.5 мг+0.4 мг; ГлаксоСмитКляйн

МКБ-10[править]