Ибрутиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Ibrutinibum

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Противоопухолевое средство. Ибрутиниб - белое или почти белое твердое вещество, легко растворимое в диметилсульфоксиде, растворимое в метаноле и практически нерастворимое в воде. Молекулярная масса 440,5.

Фармакология[править]

Механизм действия

Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований, ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Фармакокинетика

Всасывание

Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Тmах 1–2 ч. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840 мг. Равновесное значение AUC у пациентов при дозе 560 мг составляет (953±705) нг·ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием с пищей приводит к повышению концентрации ибрутиниба примерно в 2 раза по сравнению с приемом натощак (без приема пищи с предшествующего вечера).

Распределение

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составляет 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствует. Кажущийся Vss при пероральном введении (Vss/F — биодоступность) составляет около 10000 л.

Метаболизм

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная Css дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного вещества. По результатам исследований in vitro, участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека, фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Выведение

Наблюдаемый клиренс (Cl/F) составляет около 1000 л/ч. T1/2 ибрутиниба равен 4–6 ч. После однократного перорального приема 14С-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретируется в течение 168 ч, бóльшая часть (80%) выводится через кишечник, и менее 10% — почками. Неизмененный ибрутиниб составляет около 1% от продуктов экскреции в фекалиях и отсутствует в моче, оставшуюся часть составляют метаболиты.

Применение[править]

Применение ибрутиниба:

Ибрутиниб: Противопоказания[править]

  • известная гиперчувствительность (например с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу;
  • беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждены);
  • тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);
  • тяжелые нарушения функции почек; пациенты на диализе;
  • совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
  • совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Ибрутиниб не следует использовать во время беременности.

Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии ибрутинибом.

Ибрутиниб: Побочные действия[править]

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутиниба и наблюдавшиеся у 10% и более пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны на фоне лечения ибрутинибом в дозе 560 мг

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, кожные инфекции, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперурикемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения, кровоподтеки, петехии, повышение АД; часто — субдуральная гематома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Побочные действия, возникшие в ходе лечения ибрутинибом (1 раз в сутки в дозе 420 мг) и зафиксированные с частотой не менее 10% (частота во время лечения) у всех ранее получавших терапию пациентов с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции; часто — инфекции мочевыводящих путей, бактериемия, сепсис, клостридиальная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто — лейкостаз.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — первичные злокачественные новообразования (рак кожи).

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость изображения.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечения, кровоподтеки; часто — субдуральная гематома.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, боль в ротоглотке.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, стоматит, запор, тошнота, диспепсия; часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков, петехии; часто — панникулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — спазмы мышц, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — лихорадка, озноб, усталость, астения, периферические отеки.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — склонность к гематомам при ушибах.

Взаимодействие[править]

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A.

ЛС, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать совместного применения ибрутиниба и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A, поскольку данные ЛС способны повышать концентрацию ибрутиниба.

В результате совместного применения кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Сmax и AUC0–last в 29 и 24 раза соответственно). Максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших слабые и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A.

По результатам данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или сильные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A, не было выявлено значимое увеличение токсичности. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A (например кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол) и с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (например вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил).

Если пациенту необходимо совместное применение ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP3A, и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A. Не требуется коррекция дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A.

ЛС, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме

В результате совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A наблюдается снижение концентрации ибрутиниба в плазме примерно на 90%.

Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными индукторами изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и ЛС, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных ЛС с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A.

ЛС, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит, в условиях in vitro обладали не более чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие ибрутиниба с другими ЛС, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro, ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина, но выступает в качестве его слабого ингибитора. Системное взаимодействие ибрутиниба с ЛС, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина после приема ибрутиниба в терапевтических дозах, в настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью предотвращения потенциального взаимодействия в ЖКТ субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом (например дигоксин) должны приниматься с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба.

Ибрутиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, запивая стаканом воды.

Рекомендуемая доза ибрутиниба для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из клеток мантийной зоны — 560 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая доза ибрутиниба для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема — 420 мг 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Геморрагические осложнения

Имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших ибрутиниб, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения, включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы ибрутиниба исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с ибрутинибом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е. При применении ибрутиниба у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или ЛС, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений. В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Лейкостаз

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии ибрутинибом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.

Цитопения

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Кардиологические явления

Фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших ибрутиниб, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий и оценивать состояние здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение) или впервые выявляется одышка. В случае продолжающейся фибрилляции предсердий необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT

В ходе клинических исследований ибрутиниб вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мс). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности ибрутиниба неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Первичные злокачественные новообразования

У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечались отдельные случаи возникновения первичных злокачественных новообразований, преимущественно — рак кожи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

У пациентов, принимающих ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Имбрувика: капсулы 140 мг; Джонсон & Джонсон (США)

МКБ-10[править]