Иксабепилон

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Ixabepilonum

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые антибиотики

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Механизм действия

Иксабепилон является представителем нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и в конечном счете, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон — полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменен на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие.

Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в т.ч. к таким переносчикам, как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врожденной и приобретенной устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в т.ч. βIII-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам.

В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIII-изоформ тубулина, либо индуцируемые мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в т.ч. таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.


Фармакокинетика

Абсорбция

При назначении иксабепилона в виде монотерапии в дозировке 40 мг/м2 Cmax иксабепилона в плазме составила 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56%) и значение AUC — 2143 нг·ч/мл (CV 48%). Обычно указанная величина Cmax достигалась по окончании 3-часовой в/в инфузии. При в/в введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м2 фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Vd превышает 1000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывании иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67–77%; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5000 нг/мл.

Метаболизм

Иксабепилон интенсивно метаболизируется в печени, in vitro — при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом.

Выведение.

T1/2 иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м в виде 3-часовой в/в инфузии составляет около 52 ч. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86% введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65% дозы) и почками (21% дозы), в т.ч. в неизмененном виде примерно 1,6 и 5,6% соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (в/в инфузии каждые 3 нед) аккумулирования в плазме не ожидается.

Применение[править]

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности предшествующей терапии:

  • в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами;
  • в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами.

Иксабепилон: Противопоказания[править]

  • выраженная (3–4-я степень согласно общепринятым критериям токсичности) гиперчувствительность в анамнезе к кремофору EL или другим препаратам, содержащим кремофор EL или его производные (например полиоксиэтилированное касторовое масло);
  • абсолютное количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100000 клеток/мкл;
  • в комбинации с капецитабином: при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 2,5 раза превышающей ВГН, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей ВГН;
  • беременность и период кормления грудью;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Иксабепилон противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Иксабепилон: Побочные действия[править]

Со стороны лабораторных показателей: часто — снижение массы тела; нечасто — повышение активности трансаминаз; редко — повышение активности ЩФ в крови, повышение активности ГГТ в сыворотке.

Со стороны ССС: часто — приливы с ощущением жара; нечасто — инфаркт миокарда, дисфункция желудочков, наджелудочковая аритмия, тромбоз, снижение АД; редко — ишемия миокарда, стенокардия, кардиомиопатия, мерцательная аритмия, гиповолемический шок, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, васкулит.

Заболевания крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения; редко — коагулопатия, лимфопения.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая сенсорная нейропатия, головные боли; часто — периферическая двигательная нейропатия, головокружение, изменение вкуса, бессонница; нечасто — обморок, когнитивные нарушения; редко — геморрагический инсульт, нарушения координации движений, сонливость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — почечная недостаточность, нефролитиаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция;часто — синдром эритродизестезии пальцев рук и ног, кожные высыпания, гиперпигментация кожи, зуд, шелушение кожи, поражение ногтей; редко — мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: очень часто — миалгия/артралгия, боли в скелетных мышцах, нечасто — мышечная слабость, редко — мышечные спазмы, тризм.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, кашель; нечасто — дыхательная недостаточность, пневмонит, гипоксия, редко — острый отек легких, дисфония, боль в области гортани и глотки.

Обмен веществ и система питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация; нечасто — гипонатриемия, метаболический ацидоз; редко — гипокалиемия, гиповолемия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит/мукозит, диарея, рвота, запор, абдоминальные боли, тошнота; часто — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто — кишечная непроходимость, колит, нарушение эвакуации содержимого желудка, эзофагит; редко — желудочно-кишечное кровотечение, дисфагия, гастрит.

Бактериальные и паразитарные инфекции: часто — инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекции на фоне нейтропении, пневмония, инфекции мочевыводящих путей; редко — инфекции нижних дыхательных путей, энтероколит, бактериальная инфекция, ларингит.

Общие заболевания и заболевания, развивающиеся в месте введения препарата:очень часто — усталость/астения; частые лихорадка, отек, боли в области грудины, слезотечение; редко — озноб.

Со стороны печени и желчных путей: редко — острая печеночная недостаточность, желтуха.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Взаимодействие[править]

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения Cmax и AUC иксабепилона снижались на 19% и 6%, капецитабина — на 27% и 5%, фторурацила — увеличивались на 1% и 14%, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецигабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Индукторы изофермента Р450 (CYP) ЗА4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Следует также рассмотреть возможность назначения альтернативных препаратов, не являющихся ингибиторами изофермента CYP3A4.

Влияние слабых или умеренных ингибиторов

Например, эритромицина, флуконазола, верапамила на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии иксабепилона с ингибиторами изофермента CYP3A4 следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

Влияние иксабепилона на другие препараты

Иксабепилон в концентрациях, применяемых в клинической практике, не подавляет изоферменты цитохрома Р450, поэтому его влияния на концентрацию других лекарственных средств в плазме не ожидается.

Иксабепилон: Способ применения и дозы[править]

Рекомендуемая доза иксабепилона, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1000 мг/м2 2 раза в день (через 30 мин после еда) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза иксабепилона составляет 40 мг/м2 внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Меры предосторожности[править]

Реакции гиперчувствительности

Всем пациентам до инфузий иксабепилона следует провести премедикацию блокаторами H1- и Н2-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например одышка, бронхоспазм, снижение АД). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например эпинефрин, ГКС). При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов H1- и Н2- гистаминовых рецепторов, ГКС, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия дозозависима и проявляется, в основном, нейтропенией. Для контроля за развитием миелосупрессии всем пациентам, получающим иксабепилон, рекомендуется регулярно проводить клинический анализ крови. При развитии тяжелой нейтропении или тромбоцитопении дозы иксабепилона следует снизить.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении иксабепилоном следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения либо отменить иксабепилон.

При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность. Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ >2,5 × ВГН токсичность иксабепилона в дозе 40 мг/м2 в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ <2,5 × ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4-й степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные неблагоприятные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипертермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии иксабепилоном с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3–4-й степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота, астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрильной нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при в/в введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, сыпь, снижение АД, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит, вероятность смерти, связанной с токсичностью, увеличивалась.

Иксабепилон в сочетании с капецитабином не следует назначать при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 × ВГН или сывороточной концентрации билирубина выше 1 × ВГН, поскольку при этом увеличиваются риск развития токсических реакций и смертность, связанная с нейтропенией. Следует с осторожностью назначать иксабепилон в качестве монотерапии при нарушениях функции печени и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца

Частота развития нарушений функции сердца (например ишемия миокарда и дисфункция желудочков) при совместном приеме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9%) по сравнению с монотерапией капецитабином (0,3%). Следует соблюдать осторожность при применении иксабепилона у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения или отменить иксабепилон.

Возможность нарушения когнитивной функции вследствие действия наполнителей

Поскольку в состав препарата иксабепилон входит этанол, следует учитывать возможность его влияния на ЦНС и другие эффекты.

Пожилые пациенты

Эффективность и безопасность иксабепилона при монотерапии у пациентов старше 65 лет и более молодых людей одинаковы.

Необходимая эффективность достигалась как у молодых, так и у пожилых пациентов, использовавших иксабепилон совместно с капецитабином, однако вероятность развития неблагоприятных побочных реакций 3–4-й степени у пожилых пациентов была выше. В связи с этим при комбинированной терапии следует тщательно следить за развитием побочных реакций у пожилых пациентов.

Влияние на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Специальных исследований, изучающих влияние иксабепилона на возможность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, прилагаемом к препарату иксабепилон, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.

Условия хранения[править]

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

Торговые наименования[править]

Икземпра: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 15 и 45 мг; Bristol-Myers Squibb Company (США)

МКБ-10[править]