Инсулин деглудек/лираглутид

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Insulin degludec/Liraglutid

Фармакологическая группа[править]

Инсулины в комбинациях

Характеристика вещества[править]

Инсулин деглудек/лираглутид - гипогликемическое комбинированное средство, которое состоит из инсулина деглудек и лираглутида, произведенных методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae и обладающих комплементарными механизмами действия для улучшения контроля гликемии. Аналог инсулина длительного действия.

Фармакология[править]

Механизм действия

Инсулин деглудек является базальным инсулином, который после п/к введения образует растворимые мультигексамеры, формирующие депо в подкожно-жировой клетчатке, откуда происходит непрерывное и медленное всасывание инсулина в кровяное русло, обеспечивающее сверхдлительный, плоский и стабильный гипогликемический эффект с низкой межсуточной вариабельностью.

Инсулин деглудек специфически связывается с рецептором человеческого инсулина, обеспечивая такой же фармакологический эффект, как и человеческий инсулин.

Гипогликемическое действие инсулина деглудек обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным ингибированием поступления глюкозы из печени.

Лираглутид представляет собой аналог ГПП-1 человека с 97% гомологичностью эндогенному ГПП-1 человека, который связывается и активирует рецептор ГПП-1. Профиль длительного действия лираглутида при п/к введении обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание; связыванием с альбумином; более высокой устойчивостью по отношению к ДПП-4 и нейтральной эндопептидазе (НЭП), что приводит к увеличению T1/2 из плазмы крови.

Действие лираглутида осуществляется за счет специфического взаимодействия с рецепторами ГПП-1 и улучшения контроля гликемии посредством уменьшения концентрации глюкозы крови натощак и после приема пищи. Лираглутид стимулирует секрецию инсулина и уменьшает избыточно высокую секрецию глюкагона глюкозозависимым образом. При повышении концентрации глюкозы в крови происходит стимуляция секреции инсулина и ингибирование секреции глюкагона. И наоборот, во время гипогликемии лираглутид уменьшает секрецию инсулина и не препятствует секреции глюкагона. Механизм снижения концентрации глюкозы крови также связан с небольшой задержкой опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение потребления энергии.

Фармакодинамика

Комбинация инсулин деглудек/лираглутид обладает стабильным фармакодинамическим профилем с продолжительностью действия, отражающей комбинацию индивидуальных профилей действия инсулина деглудек и лираглутида, что позволяет вводить его 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Улучшает контроль гликемии путем стойкого снижения концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Снижение постпрандиальной концентрации глюкозы было подтверждено в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне монотерапии метформином или терапии метформином в сочетании с пиоглитазоном. Комбинация инсулин деглудек/лираглутид приводила к значительно более выраженному по сравнению с инсулином деглудек уменьшению постпрандиального прироста концентрации глюкозы в плазме (среднее значение на протяжении 4 ч). При сравнении комбинации инсулин деглудек/лираглутид и лираглутида были получены близкие результаты.

Секреция инсулина/функция бета-клеток поджелудочной железы

Комбинация инсулин деглудек/лираглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы по сравнению с инсулином деглудек, как показано на гомеостатической модели оценки функции бета-клеток поджелудочной железы (HOMA-бета). Улучшенная секреция инсулина по сравнению с инсулином деглудек была продемонстрирована в 4-часовом подисследовании со стандартным завтраком, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном в течение 52 нед.

Фармакокинетика

В целом фармакокинетика инсулина деглудек и лираглутида при введении комбинации инсулин деглудек/лираглутид клинически значимо не изменялась по сравнению с отдельными инъекциями инсулина деглудек и лираглутида.

Ниже приведены фармакокинетические свойства комбинации инсулин деглудек/лираглутид, если не указано, что представленные данные получены при введении инсулина деглудек или лираглутида по отдельности.

Всасывание

Общая экспозиция инсулина деглудек была одинаковой после введения комбинации инсулин деглудек/лираглутид и инсулина деглудек отдельно, в то время как Сmах была выше на 12%. Общая экспозиция лираглутида была одинаковой после введения комбинации инсулин деглудек/лираглутид и лираглутида отдельно, в то время как Сmах была ниже на 23%. Разница была расценена как клинически незначимая, поскольку начальная доза комбинации инсулин деглудек/лираглутид и коррекция дозы зависят от целевого значения концентрации глюкозы у конкретного пациента.

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа экспозиция инсулина деглудек и лираглутида увеличивалась пропорционально дозе комбинации инсулин деглудек/лираглутид во всем диапазоне доз.

Фармакокинетический профиль комбинации инсулин деглудек + лираглутид позволяет вводить ее 1 раз в сутки, а Css инсулина деглудек и лираглутида достигается через 2–3 дня ежедневного введения.

Распределение

Инсулин деглудек и лираглутид в значительной степени связываются с белками плазмы крови (>99% и >98% соответственно).

Метаболизм

Инсулин деглудек. Распад инсулина деглудек сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.

Лираглутид. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы [3Н]-лираглутида главным компонентом в плазме оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены 2 метаболита (≤9% и ≤5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется эндогенно, аналогично крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве основного пути выведения.

Выведение

T1/2 инсулина деглудек составляет примерно 25 ч, T1/2 лираглутида составляет примерно 13 ч.

Применение[править]

Сахарный диабет типа 2 в сочетании с пероральными гипогликемическими средствами.

Инсулин деглудек/лираглутид: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Применение комбинации инсулин деглудек/лираглутид в период беременности противопоказано. При планировании или наступлении беременности терапию комбинацией инсулин деглудек + лираглутид необходимо прекратить.

В связи с отсутствием опыта применения комбинация инсулин деглудек/лираглутид противопоказана во время грудного вскармливания.

Инсулин деглудек/лираглутид: Побочные действия[править]

Гипогликемия и нарушения со стороны ЖКТ являлись наиболее часто отмечаемыми нежелательными реакциями во время терапии комбинацией инсулин деглудек/лираглутид.

Нежелательные реакции, связанные с применением комбинации инсулин деглудек/лираглутид, перечислены ниже в соответствии с классификацией систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости определены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто — крапивница; редко — гиперчувствительность; неизвестно — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия; часто — пониженный аппетит; нечасто — дегидратация.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, рвота, запор, диспепсия, гастрит, боль в животе, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, вздутие живота; неизвестно — панкреатит (включая некротизирующий панкреатит).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд; редко — приобретенная липодистрофия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения; нечасто — периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестно — увеличение ЧСС.

Взаимодействие[править]

Фармакодинамическое взаимодействие

Исследований взаимодействия с комбинацией инсулин деглудек/лираглутид не проводили.

Ряд веществ влияет на метаболизм глюкозы и может потребовать коррекции дозы комбинации инсулин деглудек/лираглутид.

Потребность в комбинации инсулин деглудек/лираглутид уменьшают другие гипогликемические средства, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.

Потребность в комбинации инсулин деглудек/лираглутид увеличивают пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазиды, ГКС, препараты гормонов щитовидной железы, симпатомиметики, соматропин и даназол. Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Октреотид/ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность комбинации инсулин деглудек/лираглутид.

Алкоголь и этанолсодержащие ЛС могут как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект комбинации инсулин деглудек/лираглутид.

Фармакокинетическое взаимодействие

In vitro была продемонстрирована очень низкая способность лираглутида и инсулина деглудек к фармакокинетическим взаимодействиям с другими ЛС, связанным с системой цитохрома Р450, и связыванием с белками плазмы крови. Небольшая задержка опорожнения желудка при применении лираглутида может влиять на всасывание одновременно применяемых средств для приема внутрь. В исследованиях взаимодействия не было продемонстрировано какое-либо клинически значимое замедление всасывания.

Варфарин и другие производные кумарина

Исследований взаимодействия не проводили. Клинически значимое взаимодействие с действующими веществами с низкой растворимостью или узким терапевтическим индексом, такими как варфарин, не может быть исключено. После начала терапии комбинацией инсулин деглудек/лираглутид у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется более частый контроль MHO.

Парацетамол

Лираглутид не влиял на общую экспозицию парацетамола после введения однократной дозы 1000 мг. Сmах парацетамола была снижена на 31%, а медиана Tmах увеличена на 15 мин. Коррекция дозы при сопутствующем применении парацетамола не требуется.

Аторвастатин

Лираглутид не изменял общую экспозицию аторвастатина в клинически значимой степени после применения однократной дозы аторвастатина 40 мг. Поэтому коррекция дозы аторвастатина при применении в сочетании с лираглутидом не требуется. При применении лираглутида Сmах аторвастатина была снижена на 38%, а медиана Tmах увеличена с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин

Лираглутид не изменял общую экспозицию гризеофульвина после применения однократной дозы 500 мг. Сmах гризеофульвина была увеличена на 37%, в то время как медиана Тmах не изменилась. Коррекция дозы гризеофульвина и других соединений с низкой растворимостью и высокой проникающей способностью не требуется.

Дигоксин

Введение однократной дозы дигоксина 1 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC дигоксина на 16% и уменьшению Сmах на 31%. Медиана времени до достижения Cmах была увеличена с 1 до 1,5 ч. С учетом данных результатов коррекция дозы дигоксина не требуется.

Лизиноприл

Применение однократной дозы лизиноприла 20 мг в сочетании с лираглутидом привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%, уменьшению Сmах на 27%. Медиана Тmах лизиноприла была увеличена с 6 до 8 ч. С учетом данных результатов коррекция дозы лизиноприла не требуется.

Пероральные гормональные контрацептивные средства

После применения однократной дозы перорального контрацептивного средства лираглутид приводил к уменьшению Сmах этинилэстрадиола и левоноргестрела на 12 и 13% соответственно. Tmах обоих соединений на фоне применения лираглутида было увеличено на 1,5 ч. Не было отмечено клинически значимое влияние на системную экспозицию этинилэстрадиола или левоноргестрела. Таким образом, не ожидается влияние на контрацептивный эффект при совместном применении пероральных гормональных контрацептивных средств и лираглутида.

Несовместимость

Вещества, добавленные к комбинации инсулин деглудек/лираглутид в виде раствора для п/к введения, могут вызвать разрушение действующих веществ.

Комбинацию инсулин деглудек/лираглутид в виде раствора для п/к введения нельзя добавлять в инфузионные растворы.

Инсулин деглудек/лираглутид нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

Инсулин деглудек/лираглутид: Способ применения и дозы[править]

П/к, 1 раз в сутки. Интервал между инъекциями должен составлять не менее 8 ч.

Дозу определяют в соответствии с индивидуальными потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется подбирать дозу на основании концентрации глюкозы в плазме натощак.

Меры предосторожности[править]

Гипогликемия

Гипогликемия может возникнуть, если введена слишком большая по отношению к потребности пациента доза комбинации инсулин деглудек/лираглутид. К гипогликемии могут привести пропуск приема пищи или незапланированная активная физическая нагрузка. При сочетании с препаратом сульфонилмочевины риск гипогликемии может быть уменьшен путем снижения дозы препарата сульфонилмочевины. Сопутствующие заболевания почек, печени или заболевания с поражением надпочечников, щитовидной железы или гипофиза могут потребовать изменения дозы комбинации инсулин деглудек/лираглутид. Пациенты со значительным улучшением контроля гликемии (например при интенсифицированной терапии) могут испытывать изменение обычных симптомов-предвестников гипогликемии, о чем они должны быть соответствующим образом проинформированы. У пациентов с длительным течением сахарного диабета могут исчезать обычные симптомы-предвестники гипогликемии. Как и для всех средств, содержащих базальный инсулин, пролонгированный эффект комбинации инсулин деглудек/лираглутид может привести к замедленному восстановлению после гипогликемии.

Гипергликемия

Введение неадекватных доз и/или прекращение гипогликемической терапии может привести к развитию гипергликемии и, возможно, развитию гиперосмолярной комы. В случае прекращения терапии комбинацией инсулин деглудек/лираглутид следует обеспечить выполнение инструкций по началу альтернативной гипогликемической терапии. Кроме того, к развитию гипергликемии могут привести сопутствующие заболевания, особенно инфекционные, и таким образом вызвать увеличение потребности в гипогликемической терапии. Обычно первые симптомы гипергликемии развиваются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К ним относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, гиперемия и сухость кожных покровов, сухость во рту, потеря аппетита, а также запах ацетона в выдыхаемом воздухе. В ситуации тяжелой гипергликемии следует ввести инсулин короткого действия. В случае отсутствия терапии гипергликемия в конечном итоге приводит к развитию гиперосмолярной комы/диабетического кетоацидоза, которые могут привести к смерти.

Одновременное применение препаратов группы тиазолидиндиона и препаратов инсулина

Сообщалось о случаях развития ХСН при лечении пациентов тиазолидиндионами в комбинации с препаратами инсулина, особенно при наличии у таких пациентов факторов риска развития ХСН. Следует учитывать данный факт при назначении пациентам комбинированной терапии тиазолидиндионами и комбинацией инсулин деглудек + лираглутид. При назначении такой комбинированной терапии необходимо проводить медицинское обследование пациентов на предмет выявления у них признаков и симптомов ХСН, увеличения массы тела и наличия периферических отеков. В случае ухудшения у пациентов симптоматики сердечной недостаточности лечение тиазолидиндионами необходимо прекратить.

Нарушения зрения

Интенсификация терапии инсулином (компонентом комбинации инсулин деглудек/лираглутид) с резким улучшением контроля гликемии может сопровождаться временным ухудшением проявлений диабетической ретинопатии, в то же время длительное улучшение контроля гликемии снижает риск прогрессирования диабетической ретинопатии.

Образование антител

Введение комбинации инсулин деглудек/лираглутид может привести к образованию антител к инсулину деглудек и/или лираглутиду. В редких случаях при образовании антител может потребоваться коррекция дозы комбинации инсулин деглудек/лираглутид для предотвращения развития гипергликемии или гипогликемии. У очень небольшого числа пациентов терапия комбинацией инсулин деглудек/лираглутид может вызвать образование специфических антител к инсулину деглудек; антител перекрестно реагирующих с инсулином человека, или антител к лираглутиду. Образование антител не связано со снижением эффективности комбинации инсулин деглудек/лираглутид.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 было связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях и при пострегистрационном применении были получены сообщения о явлениях острого панкреатита при применении лираглутида, компонента комбинации инсулин деглудек/лираглутид. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита. В случае подозрения на развитие панкреатита применение комбинации инсулин деглудек/лираглутид следует прекратить; в случае подтверждения острого панкреатита терапию комбинацией возобновлять не следует. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Заболевания щитовидной железы

В клинических исследованиях с применением агонистов рецепторов ГПП-1, включая лираглутид, компонент комбинации инсулин деглудек/лираглутид, были отмечены нежелательные реакции со стороны щитовидной железы, включая увеличение концентрации кальцитонина в крови, зоб и новообразование щитовидной железы, в особенности у пациентов с уже существующим заболеванием щитовидной железы. В связи с этим комбинацию инсулин деглудек/лираглутид у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Воспалительные заболевания кишечника и диабетический гастропарез

Опыт применения комбинации инсулин деглудек/лираглутид у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим гастропарезом отсутствует. В связи с этим применение комбинации у таких пациентов противопоказано.

Дегидратация

В клинических исследованиях были отмечены признаки и симптомы обезвоживания, включая нарушение функции почек и острую почечную недостаточность, у пациентов, получавших агонисты рецепторов ГПП-1, в т.ч. лираглутид, компонент комбинации инсулин деглудек/ лираглутид. Пациенты, получающие комбинацию инсулин деглудек/лираглутид, должны быть проинформированы о потенциальном риске обезвоживания, связанного с побочными эффектами со стороны ЖКТ, и соблюдать меры предосторожности для профилактики гиповолемии.

Электрофизиология сердца (QTc)

Исследований влияния комбинации инсулин деглудек/лираглутид на интервал QTc не проводили. Влияние лираглутида на реполяризацию миокарда было изучено в исследовании с определением интервала QTc. Лираглутид в равновесной концентрации при применении в суточных дозах до 1,8 мг не приводил к удлинению интервала QTc. Что касается инсулина деглудек, то не было отмечено статистически значимой разницы между инсулином деглудек и препаратом сравнения в отношении изменения продолжительности интервала QTc по сравнению с исходным значением на основании анализа ЭКГ в 12-месячном клиническом исследовании.

Фертильность

Клинический опыт применения комбинации инсулин деглудек/лираглутид в отношении фертильности отсутствует. Если пациентка желает забеременеть, то лечение комбинацией инсулин деглудек/лираглутид следует прекратить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При гипогликемии способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться. Это может представлять опасность в тех ситуациях, когда эти способности особенно необходимы (например при управлении транспортными средствами или работе с механизмами).

Условия хранения[править]

Хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике), но не рядом с морозильной камерой. Не замораживать.

Торговые наименования[править]

Сультофай: раствор для подкожного введения 100 ЕД+3.6 мг/мл; Novo Nordisk (Дания)

МКБ-10[править]