Канакинумаб

Все действующие вещества

Латинское название

Canakinumabum

Фармакологическая группа

Иммунодепрессант, моноклональные антитела к интерлейкину-1β.

Фармакология

Механизм действия

Канакинумаб - полностью человеческое моноклональное антитело изотипа IgG_1/каппа к интерлейкину-1β (ИЛ-1β). Канакинумаб с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ-1β и таким образом предотвращает взаимодействие ИЛ-1β с его рецепторами, ИЛ-1β-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ-6 и ЦОГ-2.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome, CAPS) после однократного п/к введения 150 мг препарата T_max канакинумаба составляет около 7 дней. Средний конечный T_1/2 составляет 26 дней. При п/к введении канакинумаба абсолютная биодоступность — 66% (популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с CAPS, включая детей в возрасте от 2 лет). Параметры фармакокинетики (AUC и C_max) канакинумаба повышаются пропорционально дозе в диапазоне от 0,3 до 10 мг/кг при в/в инфузии или п/к введении (в дозе от 150 до 600 мг).

Распределение

Канакинумаб связывается с сывороточным ИЛ-1β. V_ss изменяется в зависимости от массы тела. У пациентов с CAPS V_ss составляет 6,2 л при массе тела 70 кг, у пациентов с сЮИА (системным ювенильным идиопатическим артритом) — 3,2 л при массе тела 33 кг и у пациентов с подагрическим артритом — 7,9 л при массе тела 93 кг. При п/к введении канакинумаба в течение 6 мес в дозе 150 мг каждые 8 нед, в дозе 4 мг/кг каждые 4 нед, 150 мг каждые 12 нед коэффициент кумуляции канакинумаба составляет 1,3; 1,6 и 1,1 соответственно.

Выведение

Клиренс канакинумаба изменяется в зависимости от массы тела. Для пациентов с CAPS этот показатель составляет 0,17 л/сут при массе тела 70 кг, у пациента с сЮИА — 0,11 л/сут при массе тела 33 кг, у пациента с подагрическим артритом — 0,23 л/сут при массе тела 93 кг. После учета весовых различий существенная разница в фармакокинетических свойствах канакинумаба у пациентов с подагрическим артритом, различными фенотипами CAPS и сЮИА не была выявлена.

При повторном применении канакинумаба не наблюдается увеличение клиренса или изменение каких-либо других, зависимых от времени, фармакокинетических параметров канакинумаба. При назначении канакинумаба с учетом массы тела, пол и возраст пациентов не оказывают влияние на фармакокинетику канакинумаба.

Применение

Канакинумаб показан для лечения:

• острого подагрического артрита: лечение острых приступов подагрического артрита и предупреждение развития новых приступов при неэффективности, непереносимости или при наличии противопоказаний к применению НПВС и/или колхицина и при невозможности проведения терапии повторными курсами ГКС;
• активного системного ювенильного идиопатического артрита (сЮИА) у пациентов в возрасте от 2 лет и старше;
• криопирин-ассоциированный периодического синдрома (CAPS) у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше с массой тела > 15 кг, включая: cемейный холодовой аутовоспалительный синдром (FCAS)/ cемейная холодовая крапивница (FCU); cиндром Макл-Уэльса (MWS); младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID)/хронический младенческий неврологический кожно-артикулярный синдром (CINCA);
• синдрома гипериммуноглобулинемии D (HIDS)/дефицита мевалонаткиназы (MKD);
• семейной средиземноморской лихорадки;
• синдрома TRAPS;
• болезни Стилла.

Канакинумаб: Противопоказания

Острые инфекционные заболевания; беременность; период лактации (грудного вскармливания); дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены не достаточно); повышенная чувствительность к канакинумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Канакинумаб противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Канакинумаб: Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции, в частности, назофарингиты, синуситы (вирусные), инфекции верхних дыхательных путей, бронхиты, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтериты, панникулиты, пневмонии, фарингиты, инфекции уха.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение/вертиго.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, лейкопения; нечасто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - дислипидемия; возможно преходящее повышение концентрации мочевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

В ряде случаев на фоне терапии препаратом у пациентов с CAPS отмечалось бессимптомное незначительное увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, не сопровождающееся повышением активности печеночных трансаминаз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина, повышение активности ACT.

Аллергические реакции: не наблюдалось развития анафилактоидных или анафилактических реакций, однако нельзя исключить риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности, которые могут отмечаться при инъекционном введении препаратов белкового происхождения.

Иммунологические реакции: 1% - у пациентов, получавших канакинумаб по поводу подагрического артрита, выявлялись антитела к канакинумабу; у пациентов с CAPS данные антитела не определялись.

Общие реакции: нечасто - общая слабость.

Местные реакции: часто - реакция в месте введения.

Взаимодействие

Поскольку экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть подавлена цитокинами, стимулирующими хроническое воспаление, такими как ИЛ-1β, то при назначении мощных ингибиторов цитокинов экспрессия в печени изоферментов системы цитохрома Р450 может быть нормализована. Это является клинически значимым для препаратов, метаболизирующихся с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 и имеющих узкий терапевтический индекс, когда доза препарата подбирается индивидуально. При применении канакинумаба у пациентов, получающих такие препараты, их дозу следует при необходимости корректировать (в зависимости от их клинического эффекта и концентрации действующего вещества в плазме крови).

В клинических исследованиях отмечено безопасное применение канакинумаба с противоподагрическими средствами.

Канакинумаб не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами ФНО (фактор некроза опухоли) и другими блокаторами ИЛ-1β (интерлейкин), поскольку при данной комбинации повышается риск развития тяжелых инфекций.

Канакинумаб: Способ применения и дозы

Канакинумаб вводят п/к в те участки тела, где есть подкожно-жировая клетчатка: в живот, переднюю поверхность бедер, заднебоковую поверхность плеч.

Дозу канакинумаба устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, массы тела.

Рекомендованная разовая доза канакинумаба у взрослых — 150-300 мг.

Интервал между введениями в зависимости от показаний составляет 4-8 недель.

Меры предосторожности

Опыт применения канакинумаба у пациентов с CAPS без установленной мутации в NLRP3-гене ограничен.

Нейтропения

На фоне терапии ингибиторами ИЛ-1, включая канакинумаб, нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ниже 1,5 × 10⁹/л) в основном отмечалась у пациентов с другими заболеваниями, а не различными фенотипами CAPS. До начала лечения канакинумабом, через 1–2 мес после начала и периодически во время терапии препаратом необходимо проводить стандартный общеклинический анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение канакинумабом следует начинать только после нормализации числа нейтрофилов. При выявлении снижения АЧН на фоне терапии препаратом следует обеспечить надлежащий контроль состояния пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом.

Злокачественные новообразования

Имеются сообщения о случаях развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию канакинумабом, однако риск развития злокачественных новообразований на фоне терапии антителами, связывающими ИЛ-1, неизвестен.

Инфекционные заболевания

Применение канакинумаба может сопровождаться увеличением частоты серьезных инфекций, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью выявления симптомов инфекции во время и после терапии препаратом. Лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать у пациентов с активной инфекцией. При применении канакинумаба отмечались единичные случаи оппортунистических инфекций (в т.ч. аспергиллез, атипичные инфекционные заболевания микобактериальной этиологии, опоясывающий лишай). Невозможно исключить причинно-следственную связь между данными явлениями и применением препарата. При применении препарата приблизительно у 12% пациентов с различными фенотипами CAPS наблюдались положительные результаты туберкулиновой пробы без каких-либо признаков туберкулезной инфекции (латентной или активной). Нет данных об увеличении риска реактивации туберкулезной инфекции при лечении моноклональными антителами к ИЛ-1 (например канакинумабом). Перед применением канакинумаба необходимо провести обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции, включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например туберкулиновой пробы, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования грудной клетки. Во время лечения препаратом следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления туберкулезной инфекции. Рекомендовано информировать пациентов о необходимости обращаться к врачу при появлении следующих симптомов на фоне и после терапии канакинумабом: длительно сохраняющийся кашель, потеря веса, субфебрильная температура. В случае конверсии туберкулинового теста из негативного в позитивный, особенно у пациентов высокого риска, необходимо провести альтернативные скрининговые тесты. При выявлении туберкулезной инфекции лечение канакинумабом не следует начинать или продолжать.

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

Синдром активации макрофагов — известное жизнеугрожающее состояние, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с сЮИА и требовать интенсивной терапии. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшению течения сЮИА, известными как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что канакинумаб, по всей вероятности, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с сЮИА, однако не позволяют сделать окончательные выводы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения канакинумаба возникает головокружение, следует воздержаться от управления транспортными средствами или механизмами до полного исчезновения данного нежелательного явления.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C.

Торговые наименования

Иларис: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 мг; Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

МКБ-10

• D84.9 Иммунодефицит неуточненный
• E85.0 Наследственный семейный амилоидоз без невропатии
• E88.8 Другие уточненные нарушения обмена веществ
• L50.2 Крапивница, вызванная воздействием низкой или высокой температуры
• L50.8 Другая крапивница
• M06.1 Болезнь Стилла у взрослых
• M08 Юношеский (ювенильный) артрит
• M10 Подагра