Капецитабин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

capecitabine

Фармакологическая группа[править]

Капецитабин - противоопухолевое средство

Характеристика вещества[править]

Антиметаболит, производное фторпиримидина карбамата.

Фармакология[править]

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Капецитабин активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие; in vitro капецитабин цитотоксическим действием не обладает. В организме капецитабин превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ из капецитабина происходит в ткани опухоли (под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в цитотоксически активные метаболиты: 5-фтор−2'-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты 5-ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата — предшественника тимидина (тимидина трифосфат необходим для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления). Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ), и эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в опухолевых клетках высокие концентрации последнего. После приема капецитабина внутрь больными раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации 5-ФУ в ткани опухоли и плазме 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. Содержание тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина — 5'-дезокси−5-фторуридина (5'-ДФУР) в 5-ФУ, в опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника значительно выше, чем в соответствующих здоровых тканях.

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси−5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита — 5-ФУ — влияет незначительно. При назначении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи Сmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Сmax капецитабина составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг/ч/мл соответственно.

Капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы печени в 5'-ДФЦТ, который превращается в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей, и далее метаболизируется до 5-ФУ под действием тимидинфосфорилазы. 5-ФУ метаболизируется в активные метаболиты ФдУМФ и ФУТФ и менее токсичный 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил (под действием дигидропиримидиндегидрогеназы). Последний метаболизируется (в результате расщепления пиримидинового кольца) до неактивных метаболитов — 5-фторуреидопропионовой кислоты и ФБАЛ.

Связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54, 10, 62 и 10%. Т1/2 капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч соответственно.

Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.

Выводится главным образом с мочой — 95,5%; с фекалиями — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ (57% принятой дозы), около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастатическим поражением, у пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Применение[править]

Рак молочной железы (местнораспространенный или метастазирующий):

  • монотерапия — при неэффективности химиотерапии препаратами из группы таксанов (паклитаксел) или антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к химиотерапии антрациклинами;
  • комбинированная терапия с доцетакселом — при неэффективности химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда.

Рак толстой кишки (метастазирующий).

Капецитабин: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Капецитабин противопоказан при беременности.

На время лечения капецитабином следует прекратить грудное вскармливание.

Капецитабин: Побочные действия[править]

Со стороны нервной системы и органов чувств: более чем у 2% больных — утомляемость, головная боль, парестезии, слабость, астения, головокружение, нарушение вкуса, периферическая нейропатия, бессонница, сонливость, усиление слезоотделения, конъюнктивит, раздражение глаз; менее чем у 2% — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): более чем у 2% больных — анемия; менее чем у 2% больных — кардиалгия, кардиомиопатия, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковая аритмия (включая фибрилляцию предсердий), желудочковая экстрасистолия, гипо- или гипертензия, тромбофлебит, флебит; угнетение костного мозга, панцитопения.

Со стороны респираторной системы: более чем у 2% больных — одышка, кашель, боль в горле; редко — бронхоспазм, диспноэ, респираторный дистресс-синдром, эмболия легочных сосудов.

Со стороны органов ЖКТ: более чем у 2% больных — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, в эпигастрии, запор, анорексия, снижение аппетита, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, нарушение консистенции стула (мягкий стул), кандидоз полости рта, гипербилирубинемия; менее чем у 2% больных — язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения). Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита (их причинная связь с применением капецитабина не установлена).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: более чем у 2% больных при монотерапии и более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — боль в конечностях, миалгия, артралгия, боль в пояснице, отек нижних конечностей.

Со стороны кожных покровов: более чем у 2% больных — ладонно-подошвенный синдром (онемение, парестезия, покалывание, отеки, покраснение, шелушение, образование волдырей и резкий болевой синдром), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация, поражение ногтей; менее чем у 2% больных — трещины кожи, фотосенсибилизация, синдром, напоминающий лучевой дерматит, онихолизис, ломкость, обесцвечивание и дистрофия ногтей.

Прочие: менее чем у 2% больных — инфекции на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек (бактериальные, вирусные и грибковые; местные и системные, с фатальным исходом), сепсис; боль в грудной клетке, изменение уровня АЛТ, АСТ, гипергликемия; более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — дегидратация, снижение массы тела; очень редко — стеноз слезно-носового канала, носовое кровотечение.

Взаимодействие[править]

В комбинации капецитабина с циклофосфамидом возможно усиление цитотоксичности (в опухолевой ткани повышается активность тимидинфосфорилазы).

При одновременном приеме капецитабина с кумариновыми антикоагулянтами (варфарин и фенпрокумон) возможны нарушения показателей свертывания и кровотечения (возникали в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, в одном случае — через месяц после ее завершения).

Капецитабин повышает концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают концентрации капецитабина и 5'-ДФЦТ в плазме.

Соривудин и аналоги усиливают токсичность фторпиримидинов (угнетают дигидропиримидиндегидрогеназу).

Кальция фолинат, паклитаксел, доцетаксел не влияют на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов.

Капецитабин: Способ применения и дозы[править]

Взрослые, внутрь: 2,5 г/кв.м/сут капецитабина в 2 приема ежедневно в течение 14 сут, перерыв 7 сут, затем курс повторяют. 

Меры предосторожности[править]

Во время лечения капецитабином необходим тщательный врачебный контроль с целью своевременного выявления признаков токсичности (диарея, тошнота, стоматит, нейтропения и др.). При возникновении токсических симптомов, в зависимости от их выраженности, возможно проведение симптоматической терапии, снижение дозы, перерыв в лечении или полная отмена.

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, вызванным метастазами в печень, с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы капецитабина не требуется.

На фоне ИБС во время лечения капецитабином необходимо тщательное наблюдение, направленное на выявление признаков кардиотоксичности (проявляется изменениями на ЭКГ, возможны инфаркт миокарда, стенокардия, аритмия, кардиогенный шок, остановка сердца, сердечная недостаточность). Пациентам с метастазами в печень требуется лабораторный контроль ее функций. Следует иметь в виду, что с возрастом увеличивается чувствительность к токсическому действию 5-ФУ.

Необходимо воздержаться от применения капецитабина в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность использования у детей не определены.

Женщины детородного возраста во время лечения капецитабином должны использовать надежные методы контрацепции. Если беременность возникает во время терапии, следует предупредить пациентку о возможной опасности для плода.

С осторожностью назначают капецитабин больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) частота нежелательных побочных действий III-IV степени тяжести выше.

С осторожностью применяют капецитабин у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Кселода: таблетки, покрытые оболочкой, 150 мг и 500 мг. «Ф. Хоффманн-Ля Рош»

Кабецин, Капаметин ФС, Тутабин

МКБ-10[править]