Карфилзомиб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Carfilzomib

Фармакологическая группа[править]

Другие противоопухолевые средства

Характеристика вещества[править]

Карфилзомиб белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакология[править]

Механизм действия

Карфилзомиб селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты на доклинических моделях сóлидных опухолей и гемобластоза. На экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост на моделях множественной миеломы, гемобластозов и сóлидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамика

В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы по сравнению с измеряемой в крови через 1 ч после введения первой дозы. Введение карфилзомиба в дозе ≥15 мг/м2 последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1-го типа (MECL1) иммунопротеасомы на 26–32 и 41–49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 ч после введения первой дозы карфилзомиба при его введении 1 раз в неделю. Комбинированное назначение карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияние на выраженность ингибирования протеасомы.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 Сmax и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг·ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м2 значения системной экспозиции и T1/2 в 1 и 15 или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении карфилзомиба в дозах от 20 до 36 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

Распределение

Средний Vss карфилзомиба при дозе 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющихся основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты карфилзомиба не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После в/в введения в дозах ≥15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями T1/2 ≤1 ч в 1-й день 1-го цикла терапии. Системный клиренс препарата варьирует от 151 до 263 л/ч и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Применение[править]

Карфилзомиб используется:

  • в составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 1 линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном;
  • монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Карфилзомиб: Противопоказания[править]

Возраст до 18 лет, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Карфилзомиб противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Карфилзомиб: Побочные действия[править]

Центральная и периферическая нервная система: головокружение, бессонница, тревожность, периферическая нейропатия, острое нарушение мозгового кровообращения.

Дыхательная система: кашель, одышка, интерстициальный пневмонит.

Система кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, гипертонический криз, тахикардия, фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, перикардит.

Пищеварительная система: диспепсия, зубная боль, диарея, запор, редко - перфорация желудочно-кишечного тракта.

Костно-мышечная система: артралгия, миалгия, оссалгия, мышечные спазмы.

Дерматологические реакции: гипергидроз, зуд, сыпь.

Органы чувств: катаракта, нарушения зрения.

Мочевыделительная система: почечная недостаточность.

Аллергические реакции.

Взаимодействие[править]

Клинически значимых взаимодействий карфилзомиба не описано.

Карфилзомиб: Способ применения и дозы[править]

Внутривенно, по 20 мг/м2 карфилзомиба продолжительностью 10 минут в течение 2-х дней, затем один раз в неделю в течение 3-х недель, после чего делается перерыв на 12 суток.

Высшая суточная доза: 20 мг/м2.

Высшая разовая доза: 20 мг/м2 карфилзомиба.

Меры предосторожности[править]

Кардиотоксичность

При введении карфилзомиба отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности ХСН, отек легких, снижение фракции выброса левого желудочка), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая случаи с летальным исходом. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, и сообщалось о летальных случаях в результате сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом дозирования карфилзомиба в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3-й или 4-й степени необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск.

Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA, аритмией, нестабильной стенокардией, недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца и должны проходить полное медицинское обследование (в частности контроль АД, контроль признаков гиперволемии) перед началом терапии карфилзомибом, и находиться под наблюдением во время терапии.

Острая почечная недостаточность

У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространенной рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали карфилзомиб в качестве монотерапии. Этот риск возрастал у пациентов со сниженными значениями рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта клиренса креатинина перед началом лечения карфилзомибом. Необходим мониторинг функции почек с регулярной оценкой концентрации креатинина в сыворотке крови и/или расчетного клиренса креатинина. При необходимости снизить или отменить дозу.

Синдром лизиса опухоли (CЛО)

СЛО, в т.ч. с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться как имеющие более высокий риск развития CЛO. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением карфилзомиба в цикле 1 терапии, а также при необходимости в последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития CЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови. В процессе лечения необходим мониторинг признаков CЛO, в т.ч. регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови, и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения карфилзомибом до разрешения СЛО.

Легочная токсичность

Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтрационные заболевания легких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь легких, возникали у <1% пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих состояний были летальными. В случае развития легочной токсичности, связанной с применением, карфилзомиб следует отменить.

Легочная гипертония

О развитии легочной гипертонии сообщалось у 1% пациентов, получавших карфилзомиб, и у <1% наблюдавшиеся явления были степени тяжести 3 или выше. Необходимо проведение оценки с визуализацией сердца или другими тестами при необходимости. Следует приостановить дозирование карфилзомиба в случае развития легочной гипертонии до разрешения или возврата к исходному состоянию и оценить индивидуальное соотношение польза/риск для возобновления применения карфилзомиба.

Диспноэ

О развитии одышки сообщалось у 28% пациентов, получавших карфилзомиб, менее чем у 4% пациентов развившееся диспноэ было степени тяжести 3 или выше. При развитии одышки следует исключить сердечно-легочные осложнения, включая сердечную недостаточность или легочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Артериальная гипертензия

При применении карфилзомиба сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг АД. При недостижении адекватного контроля АД, применение карфилзомиба следует приостановить. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Венозный тромбоз

Сообщалось о тромбоэмболии вен (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) при применении карфилзомиба. В комбинированном исследовании частота тромбоэмболии вен в первых 12 циклах была 13% для группы карфилзомиба в комбинированной терапии и 6% для контрольной группы. При монотерапии карфилзомибом частота тромбоэмболии вен была 2%. Рекомендуется соответствующая профилактика тромбозов при надлежащей оценке предрасполагающих рисков, режима терапии и клинического статуса пациента.

Неизвестно, может ли карфилзомиб снижать эффективность пероральных контрацептивов. Вследствие повышенного риска развития венозного тромбоза на фоне применения карфилзомиба пациентам, применяющим пероральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые также могут повышать риск венозных тромбозов, рекомендуется рассмотреть альтернативные меры контрацепции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в т.ч. жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших карфилзомиб. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение АД, обморок, чувство стеснения грудной клетки или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести данных реакций перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации либо в качестве части режима комбинированной терапии.

Тромбоцитопения

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в 8-й и 15-й день каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Гепатотоксичность

Сообщались случаи гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом. Карфилзомиб может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Необходим регулярный мониторинг активности печеночных ферментов вне зависимости от исходных значений. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС)

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи ТТП/ГУС, в т.ч. с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие данных состояний необходимо отменить карфилзомиб и проводить стандартное лечение, в т.ч. плазмаферез по клиническим показаниям. После исключения ТТП/ГУС возможно возобновление лечения карфилзомибом.

Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался ТТП/ГУС, неизвестна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

СОЗЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением АД, и диагноз подтверждается данными рентгенологических исследований нервной системы. При ранней диагностике и адекватном лечении возможно разрешение проявлений СОЗЭ. У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о случаях возникновения СОЗЭ. При подозрении на наличие СОЗЭ, необходимо отменить карфилзомиб. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался СОЗЭ, неизвестна.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния карфилзомиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. В клинических исследованиях наблюдались утомляемость, головокружение, обморок и/или снижение АД. Поэтому пациентам, получающим карфилзомиб, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они испытывают любой из этих симптомов.

Условия хранения[править]

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C в оригинальной упаковке.

Торговые наименования[править]

Кипролис: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 60 мг; Amgen Europe B.V. (Нидерланды)

МКБ-10[править]