Кобиметиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Cobimetinib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Кобиметиниб - селективный ингибитор киназ MEK1/2.

Применяется в виде фумарата (соли), молекулярная масса 1178,71. Кобиметиниба фумарат представляет собой белое или не совсем белое твердое вещество с растворимостью, зависящей от значения pH.

Фармакология[править]

Механизм действия

Путь митогенактивируемой протеинкиназы МАРК (mitogen-activated protein kinase)/внеклеточной сигналрегулируемой киназы ERK (extracellular signal-regulated kinase) является основным путем передачи сигнала, который регулирует пролиферацию клеток, клеточный цикл, выживаемость клеток, ангиогенез и миграцию клеток.

Кобиметиниб — пероральный высокоселективный аллостерический ингибитор киназ МЕК1/2 (MAPK/ERK kinase). В биохимических и цитологических исследованиях кобиметиниб продемонстрировал высокую ингибирующую способность, а также активность в отношении широкого спектра опухолей in vivo на моделях ксенотрансплантата опухолей, включая опухоли, несущие мутации BRAF и KRAS.

В биохимических и структурных исследованиях было показано взаимодействие кобиметиниба с МЕК, с незначительной чувствительностью к динамическим конформационным изменениям, наблюдаемым при переходе МЕК в фосфорилированную форму. Как результат, кобиметиниб сохраняет связывающую способность и ингибирующую активность при фосфорилировании МЕК. Кобиметиниб показал наиболее высокую активность в отношении линий опухолевых клеток и опухолей с высокими уровнями фосфорилирования МЕК, что часто наблюдается в опухолях с мутациями BRAF.

В доклинических исследованиях обработка кобиметинибом МАРК-дисрегулированных опухолевых клеток и опухолей приводит к фосфорилированию киназ ERK1/2, единственных известных субстратов МЕК1/2.

Передача сигнала по МАРК-пути зависит от активности киназ ERK1/2, которые фосфорилируют белковые мишени в цитоплазме и ядре, в свою очередь индуцирующие прогрессирование клеточного цикла, пролиферацию клеток, выживаемость и миграцию клеток. Таким образом, кобиметиниб противодействует промитогенной и онкогенной активности, индуцируемой через МАРК-путь, за счет ингибирования МЕК1/2.

Комбинация вемурафениба и кобиметиниба ингибирует реактивацию МАРК-пути через МЕК1/2 за счет одновременного воздействия на BRAF и МЕК, приводя к более выраженному подавлению передачи сигналов, апоптозу большего числа опухолевых клеток и усилению опухолевых ответов в доклинических моделях по сравнению с монотерапией вемурафенибом.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме кобиметиниба в дозе 60 мг у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечается умеренная скорость всасывания с Tmax 2,4 ч. Средние показатели Сmах в равновесном состоянии и AUC0–24 составляют 273 нг/мл и 4340 нг·ч/мл соответственно. Среднее значение коэффициента накопления кобиметиниба в равновесном состоянии составляет приблизительно 2,4.

Кобиметиниб обладает линейной фармакокинетикой в диапазоне доз от приблизительно 3,5 до 100 мг.

Абсолютная биодоступность кобиметиниба у здоровых лиц составляет 45,9%. У здоровых лиц было показано, что кобиметиниб интенсивно метаболизируется и выводится через кишечник. Степень всасывания составляет приблизительно 88%, что указывает на высокий уровень всасывания и пресистемный метаболизм. Фармакокинетика кобиметиниба не изменяется при приеме препарата с пищей (в т.ч. и с высоким содержанием жиров) по сравнению с приемом натощак у здоровых лиц. Поскольку пища не влияет на фармакокинетику кобиметиниба, его можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связывание кобиметиниба с белками плазмы in vitro составляет 94,8%. При этом не наблюдается преимущественного связывания с эритроцитами человека (соотношение кровь-плазма 0,93).

Vd у здоровых лиц, получивших дозу 2 мг в/в, составляет 1050 л. По данным популяционного фармакокинетического анализа, кажущийся Vd кобиметиниба у онкологических больных составляет 806 л.

Метаболизм

Соотношение кобиметиниба и его метаболитов было изучено в ходе исследования массового баланса у здоровых лиц.

Кобиметиниб метаболизируется и выводится через кишечник, при этом не отмечается преобладание ни одного из метаболитов.

Основные пути метаболизма кобиметиниба — окисление с помощью изофермента CYP3A и глюкуронирование с помощью изофермента UGT2B7. Кобиметиниб является основным веществом, выявляемым в плазме крови. Доля окисленных метаболитов в плазме крови составляет не более 10% от общего числа циркулирующей радиоактивности, при этом специфических для человека метаболитов не выявлено.

Доля неизмененного кобиметиниба в кале и моче составляет 6,6 и 1,6% введенной дозы соответственно, что указывает на то, что он преимущественно подвергается метаболизму и в незначительном количестве выводится почками.

Выведение

После в/в введения кобиметиниба в дозе 2 мг средний клиренс составляет 10,7 л/ч. Средний кажущийся клиренс у онкологических больных после приема кобиметиниба в дозе 60 мг составляет 13,8 л/ч.

Средний T1/2 кобиметиниба составляет 43,6 ч (диапазон 23,1–69,6 ч).

Применение[править]

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов в комбинации с вемурафенибом.

Кобиметиниб: Противопоказания[править]

  • Повышенная чувствительность к кобиметинибу,
  • беременность и период грудного вскармливания,
  • детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены),
  • одновременный прием с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A и мощными ингибиторами изофермента CYP3A,
  • тяжелая степень почечной недостаточности, тяжелая и средняя степень печеночной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Кобиметиниб противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Необходимо использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения кобиметинибом и в течение как минимум 3 мес после прекращения лечения.

Кобиметиниб: Побочные действия[править]

Для описания частоты нежелательных реакций кобиметиниба используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Нежелательные реакции (всех степеней тяжести), зарегистрированные при применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия.

Со стороны органа зрения: очень часто — серозная ретинопатия (включая явления хориоретинопатии и отслойки сетчатки как показатель серозной ретинопатии); часто — снижение остроты зрения, расстройство зрения.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия, часто — озноб.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипергликемия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — базальноклеточный рак, кожная плоскоклеточная карцинома, кератоакантома.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — фоточувствительность (включает реакции фоточувствительности, солнечные ожоги, солнечный дерматит, актинический эластоз), сыпь, макулопапулезная сыпь, акнеформный дерматит, гиперкератоз.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — пневмонит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности КФК, АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, гипокалиемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, повышение концентрации креатинина, лимфопения, тромбоцитопения; часто — снижение фракции выброса, повышение концентрации билирубина.

Взаимодействие[править]

Влияние сопутствующих ЛС на кобиметиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A

Кобиметиниб метаболизируется с участием изофермента CYP3A. У здоровых лиц в присутствии мощного ингибитора изофермента CYP3A (итраконазол) AUC кобиметиниба увеличивается приблизительно в 7 раз. Существует вероятность, что магнитуда взаимодействия будет ниже.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A при лечении кобиметинибом. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) ритонавир, кобицистат, телапревир, лопинавир, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, нефазодон и грейпфрутовый сок. Если одновременного применения с сильным ингибитором изофермента CYP3A нельзя избежать, следует тщательно следить за безопасностью пациентов. В случае кратковременного (≤7 дней) применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A следует рассмотреть возможность приостановки лечения кобиметинибом во время применения такого ингибитора.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при применении кобиметиниба одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A. Примеры умеренных ингибиторов изофермента CYP3A включают (но не ограничиваются) амиодарон, эритромицин, флуконазол, миконазол, дилтиазем, верапамил, делавирдин, ампренавир, фосампренавир, иматиниб. При одновременном применении кобиметиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A следует тщательно следить за безопасностью пациентов.

Слабые ингибиторы изофермента CYP3A. Кобиметиниб можно применять одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A без коррекции дозы.

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение кобиметиниба с сильным индуктором изофермента CYP3A не оценивалось в ходе клинического исследования, однако вероятно снижение экспозиции кобиметиниба. Таким образом, одновременного применения умеренных и сильных индукторов изофермента CYP3A (например карбамазепин, рифампицин, фенитоин и зверобой продырявленный) следует избегать. Необходимо рассмотреть возможность применения препаратов с отсутствующей или минимальной индукцией изофермента CYP3A в качестве альтернативы. Эффективность может быть снижена, поскольку существует вероятность значительного уменьшения концентрации кобиметиниба при одновременном применении с умеренными и сильными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы Р-gp

Кобиметиниб является субстратом Р-gp. При одновременном применении с ингибиторами Р-gp, такими как циклоспорин и верапамил, существует вероятность повышения концентрации кобиметиниба в плазме крови.

ЛС, понижающие кислотность

Одновременное применение ингибитора протонного насоса не оказывает влияние на фармакокинетику кобиметиниба. Для определения влияния повышения pH желудка кобиметиниб назначали здоровым лицам совместно с рабепразолом (ингибитором протонного насоса). При этом повышение pH желудка не влияло на всасывание кобиметиниба.

Влияние кобиметиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2D6

Клиническое исследование лекарственных взаимодействий у пациентов с онкологическим заболеванием показало, что в присутствии кобиметиниба концентрации мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) и декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) в плазме крови не менялись.

Субстраты изофермента CYP1A2

Кобиметиниб является потенциальным индуктором изофермента CYP1А2 in vitro, таким образом, вероятно снижение экспозиции субстратов данного фермента, например теофиллина. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки клинической значимости данного явления не проводилось.

Субстраты BCRP (breast cancer resistance protein — белок устойчивости рака молочной железы)

Кобиметиниб является умеренным ингибитором BCRP in vitro. Клинических исследований лекарственных взаимодействий для оценки данного явления не проводилось. Клиническая значимость ингибирования интестинального BCRP не может быть исключена.

Другие противоопухолевые ЛС

Вемурафениб. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой не отмечено клинически значимых лекарственных взаимодействий между кобиметинибом и вемурафенибом, таким образом, коррекция дозы не рекомендуется.

Влияние кобиметиниба на транспортные системы ЛС

В исследованиях in vitro показано, что кобиметиниб не является субстратом транспортных белков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОСТ1, являясь слабым ингибитором этих транспортных белков. Клиническая значимость этих данных не установлена.

Кобиметиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, рекомендуемая доза кобиметиниба составляет 60 мг 1 раз в сутки, циклами по 28 дней.

Меры предосторожности[править]

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания при применении ингибитора BRAF

Данные по применению кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом у пациентов с прогрессированием заболевания, которые ранее применяли ингибитор BRAF, ограничены. Согласно этим данным, эффективность комбинации у таких пациентов будет ниже. Таким образом, следует рассмотреть альтернативные способы лечения перед применением комбинации у данной группы пациентов, которые ранее применяли ингибитор BRAF. Последовательность лечения после прогрессирования заболевания при применении ингибитора BRAF не установлена.

Кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастазами головного мозга

Оценка безопасности и эффективности лечения кобиметинибом в комбинации с вемурафенибом у пациентов с метастатической меланомой (при наличии BRAF V600 мутации) с метастазами в головной мозг не проводилась. Интракраниальная активность кобиметиниба на данный момент неизвестна.

Серозная ретинопатия

У пациентов, получавших ингибиторы МЕК, включая кобиметиниб, наблюдались случаи серозной ретинопатии (скопление жидкости в пределах слоев сетчатки). Большинство явлений включали хориоретинопатию или отслойку сетчатки.

Медиана времени до первого появления серозной ретинопатии составляет 1 мес (диапазон 0–9 мес). Большинство явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, разрешились, или их тяжесть уменьшилась до бессимптомного течения 1-й степени после прерывания лечения или снижения дозы.

Необходимо проводить оценку новых симптомов или усиления расстройства зрения у пациентов при каждом визите. Пациентам, у которых впервые возникли или усилились расстройства зрения, рекомендовано пройти офтальмологическое обследование. В случае диагностики серозной ретинопатии следует приостановить лечение кобиметинибом до облегчения тяжести зрительных симптомов до <1-й степени. Ведение пациентов с серозной ретинопатией включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

Дисфункция левого желудочка

У пациентов, получающих кобиметиниб, отмечалось снижение ФВЛЖ относительно исходного показателя. Среднее время до первого возникновения явлений составляет 4 мес (1–7 мес).

ФВЛЖ необходимо оценивать перед началом лечения для определения исходных значений, затем через 1 мес лечения и как минимум каждые 3 мес или по клиническим показаниям до прекращения лечения. Ведение пациентов со снижением ФВЛЖ относительно исходного уровня включает прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.

У всех пациентов, которым было возобновлено лечение кобиметинибом в более низкой дозе, необходимо проводить измерение ФВЛЖ по возможности через 2, 4, 10 и 16 нед, а затем по клиническим показаниям.

Пациенты с исходным значением ФВЛЖ меньше нижней границы нормы или ниже 50% не изучались.

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении кобиметиниба в комбинации с вемурафенибом, а также при монотерапии вемурафенибом, могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени.

У пациентов, получавших кобиметиниб в комбинации с вемурафенибом, отмечались отклонения лабораторных показателей функции печени, особенно AЛT, ACT, ЩФ. Отклонения показателей функции печени необходимо оценивать по результатам лабораторных исследований перед началом комбинированного лечения, ежемесячно во время лечения или чаще (при наличии клинических показаний).

Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 3-й степени тяжести включает прерывание лечения или снижение дозы вемурафениба. Ведение пациентов с отклонениями лабораторных показателей функции печени 4-й степени тяжести включает прерывание лечение, снижение дозы или прекращение терапии как кобиметинибом, так и вемурафенибом.

Диарея

У пациентов, получавших лечение кобиметинибом, были отмечены случаи тяжелой диареи и диареи >3-й степени тяжести. Ведение пациентов с диареей включает в себя применение противодиарейных средств и поддерживающую терапию. При диарее >3-й степени тяжести, возникшей несмотря на применение поддерживающей терапии, следует приостановить лечение кобиметинибом и вемурафенибом до тех пор, пока не будет отмечено снижение тяжести явления до <1-й степени. При возобновлении диареи >3-й степени тяжести необходимо снизить дозу кобиметиниба и вемурафениба.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Во время проведения клинических исследований у пациентов, получавших кобиметиниб, были зарегистрированы расстройства зрения. Пациентам в случае нарушений со стороны зрения не следует управлять транспортными средствами и работать с машинами и механизмами без консультации врача.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Котеллик: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг; Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)

МКБ-10[править]