Леналидомид

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Lenalidomidum

Фармакологическая группа[править]

Другие противоопухолевые средства

Характеристика вещества[править]

Леналидомид - противоопухолевое средство, иммуномодулятор, который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Фармакология[править]

Механизм действия

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая ФНОα, интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие этого происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона гамма-1, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(−) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом Cmax достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение леналидомида имеет линейный характер - Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме леналидомида. По данным Cmax и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание 14С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/день) T1/2 леналидомида составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

Применение[править]

Лечение множественной миеломы - в комбинации с дексаметазоном у пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Леналидомид: Противопоказания[править]

Беременность; период лактации (грудного вскармливания); детородный возраст; отсутствие возможности соблюдать необходимые меры контрацепции; детский возраст; повышенная чувствительность к леналидомиду.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Противопоказано применение леналидомида при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода.

Леналидомид: Побочные действия[править]

Наиболее часто при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).

Наиболее тяжелые побочные реакции при применении комбинации леналидомид/дексаметазон: венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), нейтропения 4 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбоз глубоких вен, снижение АД.

Инфекции и инвазии: часто - пневмония.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные судороги.

Со стороны нервной системы: часто - тремор, гипестезия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка (в т.ч. при физической нагрузке).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд кожи.

Общие реакции: очень часто - слабость, астения.

Взаимодействие[править]

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с леналидомидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов.

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Поэтому на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Леналидомид: Способ применения и дозы[править]

Леналидомид принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг 1 раз/сут в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз/сут в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/сут в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Меры предосторожности[править]

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев.

В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие леналидомид, должны соблюдать следующие требования:

- понимание возможного риска тератогенного действия препарата леналидомид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения леналидомидом.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии леналидомидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения леналидомидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4–6 нед после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.

Тесты на беременность (чувствительность — не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые полностью исключают и длительно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 нед или более, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем — каждые 4 нед, в т.ч. и после окончания приема леналидомида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения леналидомида.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения леналидомидом, в течение 1 нед после перерыва или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего курса лечения леналидомидом и в течение 1 нед после его окончания.

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда. Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая в первую очередь тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия. На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом инфаркт миокарда и инсульт) у больных множественной миеломой. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью больным множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 12 г% предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов, как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска. Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Риск развития нейтропении 4-й степени тяжести у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0,6% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0,6% в группе больных, получавших леналидомид/дексаметазон, и 0% в группе больных, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о повышении температуры (выше 38 °C). При необходимости доза леналидомида может быть снижена. При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Высокая частота развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести отмечается у больных множественной миеломой при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9 и 1,4% соответственно — у больных на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном и 2,3 и 0% — на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям. При необходимости доза леналидомида может быть снижена. В течение первых 2 мес лечения леналидомидом рекомендуется каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении леналидомида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение леналидомида почками, у больных почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу леналидомида.

Функция щитовидной железы

Необходим регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с возможностью леналидомида вызывать гипотиреоз.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия леналидомида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у больных, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях ССД и ТЭН. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не возобновляют и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

В состав капсул леналидомида входит лактоза. Пациентам с редкими заболеваниями — непереносимостью галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции — не рекомендуется применение леналидомида.

Развитие злокачественных первичных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения злокачественных ПОДЛ у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Бóльшая часть инвазивных ПОДЛ относилась к сóлидным опухолям.

В клинических исследованиях у больных с вновь диагностированной множественной миеломой, получающих леналидомид, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев возникновения ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение леналидомидом и мелфаланом или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и сóлидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда леналидомид применяли после трансплантации стволовых клеток.

Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида. Врачи должны внимательно обследовать больных с использованием стандартных диагностических методов как перед принятием решения о назначении леналидомида, так и в течение всего периода лечения леналидомидом. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

Некоторые побочные действия леналидомида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует проявлять особую осторожность.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Ревлимид: капсулы 5, 10, 15, 25 мг; Celgene International Sarl (Швейцария)

МКБ-10[править]