Линезолид

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Linezolidum

Фармакологическая группа[править]

Оксазолидиноны

Характеристика вещества[править]

Линезолид - антибиотик класса оксазолидинонов.

Фармакология[править]

Линезолид связывается с бактериальными рибосомами, предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S — важного компонента процесса трансляции при синтезе белка.

Линезолид активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении аэробных и факультативных грамположительных микроорганизмов: Enterococcus faecium (только ванкомицинорезистентные штаммы), Staphylococcus aureus (включая метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP), Streptococcus pyogenes.

В отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации линезолида, однако эффективность и безопасность клинического применения в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы — Enterococcus faecalis (включая ванкомицинорезистентные штаммы), Enterococcus faecium (ванкомициночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (включая метициллинорезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus viridans, некоторые аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы — Pasteurella multocida.

Резистентны к линезолиду: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp. Постантибиотический эффект in vitro (РАЕ) для Staphylococcus aureus составляет около 2 ч. На экспериментальных моделях у животных РАЕ in vivo составляет 3,6–3,9 ч для Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, соответственно.

Резистентность микроорганизмов по отношению к линезолиду развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1·10−9 — 1·10−11.

Линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО.

Фармакокинетика

При приеме внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ, биодоступность около 100%. При приеме жирной пищи Тmax линезолида пролонгируется от 1,5 ч до 2,2 ч и Cmax снижается примерно на 17%. Тем не менее, общая экспозиция линезолида, определяемая как AUC0–∞, не изменяется; линезолид можно принимать без учета времени приема пищи. В плазме линезолид связывается с белками на 31%. Уровень в плазме превышает МПК90 для чувствительных микроорганизмов в течение всего интервала между введениями.

Хорошо проникает в ткани, Vss линезолида составляет 40–50 л. Постоянная концентрация в крови устанавливается на 2–3 сутки применения. При однократном приеме внутрь 400 или 600 мг линезолида в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,52 и 1,28 ч (стандартное отклонение (SD) — 1,01 и 0,66) и составляет 8,1 и 12,7 мкг/мл (SD — 1,83 и 3,96), AUC — 55,1 и 91,4 мкг х ч/мл (SD — 25 и 39,3), T1/2 — 5,2 и 4,26 ч (SD — 1,5 и 1,65), Cl — 146 и 127 мл/мин (SD — 67 и 48) соответственно. При двукратном приеме внутрь 400 или 600 мг линезолида в виде таблеток, покрытых оболочкой, Сmax достигается через 1,12 и 1,03 ч (SD — 0,47 и 0,62) и составляет 11 и 21,2 мкг/мл (SD — 4,37 и 5,78), Cmin 3,08 и 6,15 мкг/мл (SD — 2,25 и 2,94), AUC — 73,4 и 138 мкг х ч/мл (SD — 33,5 и 42,1), T1/2 — 4,69 и 5,4 ч (SD — 1,7 и 2,06), Cl — 110 и 80 мл/мин (SD — 49 и 29) соответственно. При однократном приеме внутрь 600 мг линезолида в виде суспензии Сmax достигается через 0,97 ч (SD — 0,88) и составляет 11 мкг/мл (SD — 2,76), AUC — 80,8 мкг х ч/мл (SD — 35,1), T1/2 — 4,6 ч (SD — 1,71), Cl — 141 мл/мин (SD — 45).

Метаболизируется до двух практически неактивных производных карбоновой кислоты с незамкнутым кольцом: гидроксиэтилглицина, образуется в результате неферментного процесса и является основным метаболитом и аминоэтоксиуксусной кислоты. Экскретируется линезолид почками в виде гидроксиэтилглицина (40%), неизмененного препарата (30–35%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (10%). С фекалиями выводится 6% гидроксиэтилглицина и 3% аминоэтоксиуксусной кислоты.

У детей клиренс линезолида больше и уменьшается с увеличением возраста. У пациентов старше 65 лет фармакокинетика значительно не меняется. У женщин Vd меньше, клиренс снижен примерно на 20%.

Применение[править]

  • лечение инфекций, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами;
  • инфекции, вызванные резистентными к ванкомицину штаммами Enterococcus faecium, в т.ч. сопровождающиеся бактериемией;
  • госпитальная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP);
  • внебольничная пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae (включая полирезистентные штаммы — MDRSP), в т.ч. случаи, сопровождающиеся бактериемией, или Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы);
  • осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфекции при синдроме диабетической стопы, не сопровождающиеся остеомиелитом, вызванные Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные и метициллинорезистентные штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;
  • неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы) или Streptococcus pyogenes.

Линезолид: Противопоказания[править]

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии линезолидом превышает потенциальный риск для плода.

Линезолид: Побочные действия[править]

Взрослые пациенты

Наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными при проведении клинических испытаний линезолида, были диарея, головная боль, тошнота.

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, головокружение, инсомния, извращение вкуса, изменение окрашивания языка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): 1–10% — тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% — диарея, тошнота, рвота, запор; 0,1–1% — кандидоз слизистой оболочки полости рта, отклонения показателей функции печени, в т.ч. повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня билирубина.

Со стороны кожных покровов: 1–10% — сыпь.

Прочие: 1–10% — лихорадка, вагинальный кандидоз, грибковая инфекция; 0,1–1% — изменение лабораторных показателей, в т.ч. повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации пролактина, повышение активности лактатдегидрогеназы, липазы, амилазы, уровня креатинина.

Подростки (12–17 лет)

Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, вертиго.

Со стороны респираторной системы: 1–10% — инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель.

Со стороны органов ЖКТ: 1–10% — диарея, тошнота, рвота, боль в животе (генерализованная и локальная), жидкий стул.

Со стороны кожных покровов: 1–10% — сыпь; 0,1–1% — зуд.

Прочие: 1–10% — лихорадка, травма; 0,1–1% — изменение лабораторных показателей, в т.ч. эозинофилия, повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности АЛТ, липазы, уровня креатинина.

Взаимодействие[править]

Линезолид не является индуктором изоферментов цитохрома Р450 у крыс. Кроме того, не выявлено клинически значимого ингибирующего эффекта линезолида у человека на изоформы CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Основываясь на этих данных, не ожидается влияние линезолида на фармакокинетику других ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов. Одновременное применение линезолида и варфарина (субстрат CYP2C9) не изменяло существенным образом фармакокинетические характеристики (S)-варфарина. Варфарин и фенитоин (субстрат CYP2C9) могут применяться совместно с линезолидом без изменения режима дозирования.

При одновременном применении линезолида с азтреонамом или гентамицином изменений фармакокинетики этих ЛС не отмечалось.

В исследовании у здоровых добровольцев (n=16) показано, что при пероральном приеме линезолида по 600 мг дважды в день в течение 2,5 дней с/без рифампицина (сильный индуктор цитохрома Р450) по 600 мг один раз в день в течение 8 дней, в случае сочетанного приема этих ЛС Cmax линезолида снижалась на 21%, AUC — на 32%. Механизм этого взаимодействия до конца не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов; клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) могут вызывать такое же или меньшее снижение экспозиции линезолида.

Поскольку линезолид является обратимым неселективным ингибитором МАО, потенциально возможно его взаимодействие с адренергическими и серотонинергическими средствами.

Адренергические средства. Значительное вазопрессорное действие наблюдалось у здоровых взрослых, получавших линезолид и тирамин в дозах более 100 мг. В связи с этим пациентам, получающим линезолид, необходимо избегать употребления большого количества пищевых продуктов или напитков с высоким содержанием тирамина.

У пациентов, получающих линезолид, может возникнуть обратимое повышение АД в ответ на действие симпатомиметиков, вазопрессоров или дофаминергических средств.

Так, в исследовании у здоровых людей с нормальным АД было показано, что псевдоэфедрин и фенилпропаноламин вызывают обратимое повышение АД. Было показано, что среднее максимальное увеличение сАД по сравнению с исходным составило 32 мм рт.ст. (диапазон: 20–52 мм рт.ст.) и 38 мм рт.ст. (диапазон: 18–79 мм рт.ст.) при одновременном применении линезолида с псевдоэфедрином или фенилпропаноламином, соответственно.

Подобных исследований у больных артериальной гипертензией проведено не было.

Начальные дозы таких адренергических средств как допамин или эпинефрин должны быть уменьшены, в дальнейшем необходимо осуществлять подбор дозы титрованием, до достижения желаемого ответа.

Серотонинергические средства. Совместное применение линезолида и серотонинергических ЛС не было ассоциировано с развитием серотонинового синдрома в клинических исследованиях Фазы 1, 2 и 3. Имеются спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с сочетанным применением линезолида и серотонинергических ЛС, включая СИОЗС. За пациентами, находящимися на лечении линезолидом и одновременно получающими серотонинергические ЛС, следует вести тщательное наблюдение.

Фармацевтическая несовместимость

При назначении линезолида в форме раствора для инфузий одновременно с другими ЛС каждый препарат следует вводить отдельно.

Раствор для инфузий фармацевтически несовместим с растворами амфотерицина В, хлорпромазина, диазепама, фенитоина, эритромицина, ко-тримоксазола.

Раствор для инфузий химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Линезолид в форме раствора для инфузий совместим со следующими растворами: 5% раствор декстрозы, 0,9% раствор натрия хлорида, раствор Рингер лактат для инъекций.

Линезолид: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, в/в.

Режим дозирования линезолида устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и тяжести заболевания, обычная доза для взрослых и детей старше 12 лет — 0,8–1,2 г/сут в 2 введения.

Детям от 5 лет рекомендуемая доза линезолида составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки.

Максимальная суточная доза линезолида для взрослых и детей старше 12 лет — 1,2 г/сут.

Меры предосторожности[править]

Линезолид не предназначен для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При установленной инфекции, вызванной сопутствующими грамотрицательными патогенами/или подозрении на нее, необходима соответствующая дополнительная терапия.

При лечении линезолидом возможно развитие миелосупрессии (включая анемию, лейкопению, панцитопению, тромбоцитопению). После отмены терапии гематологические параметры возвращаются к тому уровню, который наблюдался до лечения. У пациентов, получающих линезолид, необходимо проводить еженедельный мониторинг показателей крови, особенно при длительности лечения более 2 нед, при миелосупрессии в анамнезе, при одновременном приеме ЛС, снижающих уровень гемоглобина или число либо функциональные свойства тромбоцитов; у пациентов с хронической инфекцией на фоне проводимой ранее или одновременно с линезолидом антибиотикотерапией. У пациентов с выраженной миелосупрессией терапию линезолидом необходимо прекратить.

При лечении линезолидом, как и при лечении другими антибактериальными средствами, отмечались случаи развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи. При предполагаемой или подтвержденной Clostridium difficile-ассоциированной диарее может возникнуть необходимость прекращения лечения и проведения соответствующих мероприятий, в т.ч. восполнения жидкости и электролитов, белка, терапии специфическим антибиотиком, активным в отношении Clostridium difficile или хирургического лечения (по клиническим показаниям).

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии лактацидоза у пациентов, применявших линезолид. Пациентам, у которых при лечении линезолидом возникает повторяющаяся тошнота или рвота, необъяснимый ацидоз или снижение уровня бикарбонатов, требуется тщательное наблюдение со стороны врача.

В постмаркетинговом периоде отмечались случаи периферической и оптической нейропатии, в основном у пациентов, принимавших линезолид более 28 дней. Сообщалось о затуманенности зрения у больных, применявших линезолид менее 28 дней. Если у пациента наблюдаются симптомы нарушения зрительной функции, такие как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, затуманенность зрения, дефекты полей зрения, необходима срочная консультация офтальмолога. Следует проводить мониторинг зрительной функции у всех пациентов, принимающих линезолид в течение более 3 мес, а также у всех пациентов с вновь появившимися симптомами нарушения зрения вне зависимости от продолжительности лечения. При развитии периферической или оптической нейропатии для продолжения терапии линезолидом необходимо оценить потенциальный риск.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, линезолид назначается после диализа.

Во время лечения линезолидом необходимо избегать пищи, содержащей тирамин.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Зивокс: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг; раствор для инфузий 2 мг/мл; гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 100 мг/5 мл; Pfizer

Линезолид-Тева

МКБ-10[править]