Нинтеданиб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Nintedanib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Нинтеданиб — тройной ингибитор ангиокиназы, блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR 1–3), рецепторы тромбоцитарного фактора роста α и β (PDGFR α и β) и рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR 1–3), через которые реализуется активность киназы. Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих рецепторов и блокирует внутриклеточную передачу сигналов, которая крайне важна для пролиферации и выживания эндотелиальных, а также периваскулярных клеток (перицитов и гладкомышечных клеток сосудов), а также особенно важна для пролиферации, миграции и трансформации фибробластов, представляющих основные патологические механизмы идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Кроме того, ингибируются киназы Flt–3, Lck и Src.

Опухолевый ангиогенез является процессом, который вносит существенный вклад в рост, прогрессирование и образование метастазов опухоли. Этот процесс преимущественно запускается проангиогенными факторами, такими как фактор роста эндотелия сосудов и основной фактор роста фибробластов (VEGF и bFGF), секретируемыми опухолевыми клетками, чтобы привлечь эндотелиальные и периваскулярные клетки хозяина и облегчить доставку кислорода и питательных веществ через сосудистую систему. Нинтеданиб эффективно противодействует образованию и развитию сосудистой системы опухоли, приводит к замедлению и остановке роста опухоли.

Фармакокинетика

Всасывание

Сmax нинтеданиба в плазме крови достигается приблизительно через 2–4 ч после приема во время еды (диапазон 0,5–8 ч). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг нинтеданиба составляет у здоровых добровольцев 4,69% (90% доверительный интервал 3,615–6,078).

Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг 1 раз в день и 150–300 мг 2 раза в день). Устойчивые концентрации нинтеданиба в плазме крови достигаются как максимум в течение 1 нед после начала приема.

Экспозиция нинтеданиба увеличивается после приема пищи примерно на 20% по сравнению с приемом натощак (ДИ 95,3–152,5%), а всасывание замедляется. Медиана Tmax в плазме крови натощак — 2 ч, после еды — 3,98 ч.

Раcпpeделенue

Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии во время терминальной фазы наблюдается большой Vd 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45%. Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8%. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляет 0,869.

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина Р (P-gp). Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов (OATP-1B1, ОАТР-1В3, ОАТР-2В1), переносчика органических катионов-2 (ОСT-2) или белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (MRP-2). Нинтеданиб также не является субстратом для белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении ОСТ-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такое же заключение сделано в отношении нинтеданиба как субстрата для ОСТ-1.

Метаболизм

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба. В доклинических исследованиях in vivo установлено, что данный метаболит не обладает эффективностью, несмотря на влияние на целевые рецепторы нинтеданиба. В дальнейшем он глюкуронизируется ферментами УДФ-ГТ (UGT 1А1, UGT 1А7, UGT 1А8 и UGT 1А10) с образованием глюкуронида.

Считается, что биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит только в небольшой степени, основное участие принимает изофермент CYP3А4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, обнаружить в плазме не удалось. По данным иследования in vitro, CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5%, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25%.

Выведение

Общий клиренс нинтеданиба из плазмы после в/в инфузии составляет 1390 мл/мин (gCV 28,8%). Экскреция почками неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после приема нинтеданиба составляет примерно 0,05% от величины дозы (gCV 31,5%), а после в/в введения — примерно 1,4% (gCV 24,2%); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6%). После приема внутрь 14С-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в фекалиях (93,4% от величины дозы, gCV 2,61%). Вклад почечной экскреции в общий клиренс составляет 0,649% от величины дозы (gCV 26,3%). Выведение считается полным (более 90%) через 4 дня после приема. T1/2 нинтеданиба составляет от 10 до 15 ч (gCV примерно 50%).

Применение[править]

Нинтеданиб: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к нинтеданибу, беременность и период грудного вскармливания, нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует), тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует), активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует), возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности.

Во время лечения нинтеданибом кормление грудью следует прекратить.

Нинтеданиб: Побочные действия[править]

НМРЛ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (AЛT и ACT) и рвота.

Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения с возможным риском инфекционных осложнений, таких как пневмония; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.

Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, астения.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение АД, тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, мукозит, включая стоматит; нечасто — перфорации ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности ACT, AЛT, повышение активности ЩФ; часто — повышение концентрации билирубина.

Со стороны почек: почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких, одышка.

ИЛФ

Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.

Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, ACT, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина.

Взаимодействие[править]

Индукторы/ингибиторы P-gp

Нинтеданиб является субстратом для P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает AUC нинтеданиба в 1,61 раза, а Сmax нинтеданиба в 1,83 раза.

Одновременное применение рифампицина (активный индуктор P-gp) приводит к уменьшению AUC нинтеданиба на 50,3%, Сmax — на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба).

Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с нинтеданибом могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.

Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.

Изоферменты СYР

Изоферменты СYР принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с нинтеданибом, основанного на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.

Одновременная терапия с пирфенидоном

Одновременное назначение нинтеданиба с пирфенидоном было изучено в исследовании с параллельными группами японских пациентов с ИЛФ. Воздействие нинтеданиба имело тенденцию к снижению при одновременном назначении пирфенидона по сравнению с назначением только нинтеданиба. Нинтеданиб не оказывал эффекта на фармакокинетику пирфенидона. В связи с коротким периодом одновременного воздействия и малым количеством пациентов, никакие выводы о безопасности и эффективности комбинированного лечения не могут быть сделаны.

Одновременное применение с другими ЛС

Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) не изменяет в существенной степени фармакокинетику этих ЛС.

Возможность взаимодействия нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.

Антикоагулянты

Нинтеданиб — ингибитор VEGFR, может увеличивать риск кровотечений. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, находящихся на антикоагулянтной терапии, с целью выявления кровотечения и корректировать дозу антикоагулянта по мере необходимости.

Ингибиторы протонного насоса

Нинтеданиб демонстрирует рН-зависимый профиль растворимости с увеличением растворимости в кислой среде с рН <3. Однако в клинических испытаниях совместное применение с антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов не влияло на экспозицию (минимальные концентрации) нинтеданиба.

Нинтеданиб: Способ применения и дозы[править]

НМРЛ

Рекомендуемая доза нинтеданиба — 200 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч, со 2-го по 21-й день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом. Максимальная рекомендуемая суточная доза нинтеданиба — 400 мг. После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию нинтеданибом до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.

ИЛФ

Рекомендуемая доза нинтеданиба — 150 мг 2 раза в день, приблизительно через каждые 12 ч. Максимальная суточная доза нинтеданиба — 300 мг.

Меры предосторожности[править]

Диарея

Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные ЛС, например лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

Тошнота и рвота

В случае возникновения тошноты и рвоты рекомендовано применение ЛС с противорвотным действием, например ГКС, антигистаминных средств или антагонистов серотониновых 5-НТ3-рецепторов. Несмотря на соответствующее поддерживающее лечение, могут потребоваться прерывание лечения нинтеданибом, снижение его дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо проведение мониторирования концентрации электролитов в крови.

Нейтропения и сепсис

Во время терапии нинтеданибом, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг показателей крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении.

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность нинтеданиба не изучалась у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести. Поэтому у таких пациентов применение нинтеданиба не рекомендуется.

НМРЛ

После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии нинтеданибом.

ИЛФ

Рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии нинтеданибом, а затем периодически во время лечения (например при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям. В случае повышения уровня трансаминаз (ACT или АЛТ) более чем в 5 раз выше ВГН рекомендовано прервать терапию нинтеданибом и проводить мониторирование пациента. Если повышение каких-либо показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например желтухой, лечение нинтеданибом следует окончательно прекратить. Следует исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение нинтеданибом можно возобновить в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).

Риск развития кровотечений

Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших нинтеданиб, повышение частоты кровотечений не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например болезнь Виллебранда) не имеется.

НМРЛ

Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2,5 мл крови), а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или с рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение нинтеданиба у таких пациентов не рекомендуется.

Метастазы в головной мозг

Увеличение частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 нед до начала лечения нинтеданибом) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.

Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение нинтеданиба у них не рекомендуется.

Терапия антикоагулянтами

В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличение частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении нинтеданиба у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения нинтеданибом развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием нинтеданиба, при этом увеличение частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин, необходимо регулярно проверять ПВ, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.

ИЛФ

Во время проведения клинических исследований не наблюдалось существенного риска развития кровотечений на фоне приема нинтеданиба. В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение нинтеданибом должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.

Артериальная тромбоэмболия

ИЛФ

Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб.

В то время как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%). Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.

Венозная тромбоэмболия

НМРЛ

У пациентов, получающих нинтеданиб, отмечался повышенный риск венозных тромбоэмболий, в т.ч. тромбоза глубоких вен. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни венозными тромбоэмболиями нинтеданиб необходимо отменить.

ИЛФ

В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.

Перфорации ЖКТ

Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Однако механизм действия нинтеданиба указывает на возможность повышения риска перфораций ЖКТ. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам. В связи с этим нинтеданиб может применяться только как минимум через 4 нед после больших хирургических вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия нинтеданибом должна прекращаться.

Нарушение заживления ран

Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В исследованиях LUME-Lung 1 и INPULSIS увеличение частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.

Курение

Курение ассоциировано со снижением экспозиции нинтеданиба, что может изменить его эффективность. Пациенту рекомендуется бросить курить до начала лечения нинтеданибом и избегать курения при его применении.

Влияние ЛС на способность управления транспортными средствами, механизмами

Исследований по влиянию нинтеданиба на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения нинтеданиба пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.

Условия хранения[править]

При комнатной температуре.

Торговые наименования[править]

Варгатеф: капсулы мягкие 100 и 150 мг; Boehringer Ingelheim (Германия)

МКБ-10[править]