Обинутузумаб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Obinutuzumab

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Характеристика вещества[править]

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированнoe, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20.

Фармакология[править]

Механизм действия

Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc фрагмента обинутузумаба обладает повышенным сродством к FcγRIII рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, но сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Фармакокинетика

Всасывание

Обинутузумаб вводят в/в. Другие пути введения обинутузумаба не изучались. Рассчитанное значение медианы Cmax после инфузии в цикле 6, день 1 у пациентов с хроническим лимфолейкозом составило 473.2 мкг/мл, а значение AUC обинутузумаба за период применения AUC(tetta) составило 9516 мкг×д/мл.

Распределение

После в/в введения Vd в центральной камере (Vc) составляет 2.76 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения Vc и Vd обинутузумаба при равновесном состоянии (Vss) свидетельствуют о том, что распределение обинутузумаба происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

Клиренс обинутузумаба в цикле 6 у пациентов с ХЛЛ составляет примерно 0.083 л/сут с медианой T1/2 30.3 сут.

Применение[править]

Хронический лимфолейкоз, в комбинации с хлорамбуцилом

Обинутузумаб: Противопоказания[править]

  • повышенная чувствительность (опосредуемая lgE) к обинутузумабу и к другим компонентам препарата;
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);
  • беременность;
  • период грудного вскармливания;
  • активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе;
  • почечная недостаточность с КК≤30 мл/мин.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Обинутузумаб противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективныe методы контрацепции в период лечения обинутузумабом и в течение 18 мес после окончания терапии. Новорожденным, чьи матери получали обинутузумаб во время беременности, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется на время лечения и как минимум в течение 18 мес после введения последней дозы обинутузумаба.

Обинутузумаб: Побочные действия[править]

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто - инфузионные реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД, фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит, назофарингит, фарингит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель.

Со стороны обмена веществ: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Общие реакции: очень часто - повышение температуры тела.

Взаимодействие[править]

Специальных исследований взаимодействия обинутузумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Риск взаимодействия обинутузумаба с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.

Обинутузумаб: Способ применения и дозы[править]

Рекомендуемая доза обинутузумаба составляет 1000 мг в/в в 1-2 день, в 8 день и в 15 день 1-го 28-дневного цикла и далее 1000 мг в/в в 1 день каждого последующего 28-дневного цикла (циклы 2-6).

Меры предосторожности[править]

Инфузионные реакции

Наболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих обинутузумаб, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР — применение подходящего ГКС, перорального анальгетика/антигистаминного ЛС, пропуск приема антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии, а также поэтапное введение дозы в цикле 1 — позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3–4-й степени.

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг обинутузумаба, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались. В основном наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии обинутузумаба, тем не менее, известно также о тяжелых и угрожающих жизни ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови при XЛЛ (>25·109/л) риск развития тяжелых ИР повышен.

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии обинутузумаба в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4-й степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию обинутузумабом.

При развитии ИР 3-й степени следует временно приостановить инфузию обинутузумаба и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1–2-й степени следует замедлить инфузию обинутузумаба и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию обинутузумаба можно возобновить (за исключением случаев ИР 4-й степени) со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторение того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы. Если скорость возобновленной инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Терапию обинутузумабом следует полностью прекратить в случае развития:

  • угрожающих жизни острых респираторных симптомов;
  • ИР 4-й степени (угрожающих жизни);
  • повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии обинутузумаба возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными ЛС в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения обинутузумаба. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных ЛС у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. На фоне терапии обинутузумабом возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или ИР. Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, и терапию обинутузумабом следует отменить.

Терапия обинутузумабом противопоказана пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к данному ЛС.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Наблюдались случаи СЛО на фоне приема обинутузумаба. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ЛС (например аллопуринол или другие альтернативные препараты) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведение поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения

Наблюдались случаи серьезной и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную на фоне приема обинутузумаба. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении, продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения

Наблюдались случаи серьезной и угрожающей жизни тромбоцитопении, в т.ч. острой тромбоцитопении, которая развивалась в течение 24 ч после инфузии обинутузумаба. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом.

Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения обинутузумабом пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или угрожающих жизни случаях следует рассмотреть возможность отложить введение обинутузумаба. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо обращать внимание на прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца

При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмии (в частности фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время ИР и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции

Обинутузумаб не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении обинутузумаба пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В

На фоне применения анти-CD20-ЛС возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью; возможен летальный исход.

Перед назначением обинутузумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, НВсАb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Обинутузумаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В перед назначением обинутузумаба требуется консультация врача-гепатолога. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, такие как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение МРТ головного мозга и люмбальную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК полиомавируса человека (JC-вирус). Терапию обинутузумабом необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии обинутузумабом не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), получающих лечение обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с Cl креатинина ≥50 мл/мин.

Различия в эффективности между пациентами с Cl креатинина <50 мл/мин и пациентами с Cl креатинина ≥50 мл/мин отсутствуют.

Пациенты пожилого и старческого возраста

У пациентов с XЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию обинутузумабом в комбинации c хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Влияние обинутузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Условия хранения[править]

Обинутузумаб следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, при температуре от 2° до 8°С. Не замораживать.

Торговые наименования[править]

Газива: концентрат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг/40 мл; Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)

МКБ-10[править]