Омализумаб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Omalizumab

Фармакологическая группа[править]

Иммунодепрессанты

Характеристика вещества[править]

Омализумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело IgG1κ, которые селективно связываются с IgЕ человека. Омализумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.

Фармакология[править]

Механизм действия

Астма

Омализумаб ингибирует связывание IgE с высокоаффинными рецепторами IgE (FcεRI), расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Снижение количества поверхностно-связанного IgE на клетках, имеющих рецепторы FcεRI, лимитирует степень высвобождения медиаторов аллергического ответа. При лечении омализумабом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

Хроническая идиопатическая крапивница

Омализумаб связывается с IgE и снижает уровень свободного IgE. Впоследствии происходит down-регуляция клеточных IgE-рецепторов (FcεRI). Механизм, с помощью которого реализуются эффекты омализумаба в отношении снижения симптомов хронической идиопатической крапивницы, неизвестен.

Фармакодинамика

Астма

В клинических исследованиях содержание свободного IgE в сыворотке дозозависимо уменьшалось в течение 1 ч после введения первой дозы омализумаба и поддерживалось на достигнутом уровне в периоды между введениями последующих доз. При применении омализумаба в рекомендуемых дозах среднее уменьшение свободного IgE в сыворотке составляло более 96%. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после первой дозы омализумаба вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы омализумаба средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены омализумаба обусловленное его действием увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми, не было отмечено увеличение концентрации IgE в сыворотке крови после полного выведения препарата из организма. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены омализумаба.

Хроническая идиопатическая крапивница

В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей лечение омализумабом приводило к дозозависимому уменьшению содержания свободного IgE и увеличению уровня общего IgE в сыворотке крови, аналогично наблюдениям у больных бронхиальной астмой. Максимальное снижение свободного IgE наблюдалось через 3 дня после п/к введения первой дозы омализумаба. После повторного введения омализумаба 1 раз каждые 4 нед содержание свободного IgE в сыворотке перед введением очередной дозы поддерживалось на достигнутом уровне в период между 12 и 24 нед лечения. Уровень общего IgE в сыворотке крови возрастал после первой дозы омализумаба вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, который имеет более низкую скорость выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения омализумаба 1 раз каждые 4 нед в дозе от 75 до 300 мг средние уровни общего IgE в сыворотке перед введением очередной дозы на 12-й нед лечения были в 2–3 раза выше по сравнению с уровнями до лечения и оставались стабильными в период между 12 и 24 нед лечения. После отмены омализумаба, в течение 16 нед последующего наблюдения, уровни свободного IgE увеличивались, а уровни общего IgE снижались по отношению к исходным.

Фармакокинетика

После п/к введения абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. После однократного п/к введения взрослым и подросткам с бронхиальной астмой всасывание омализумаба происходит медленно, Cmax омализумаба достигается в среднем через 7–8 дней. У пациентов с хронической идиопатической крапивницей после однократного п/к введения Cmax омализумаба в сыворотке крови достигается примерно в то же время. При применении в дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер. После многократного введения омализумаба в течение периода до 14 сут пациентам с астмой величина AUC в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярная масса которых превышала 1 млн дальтон. После п/к введения омализумаба пациентам с астмой кажущийся Vd составлял (78±32) мл/кг. На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с хронической идиопатической крапивницей было сходно с таковым у пациентов с атопической бронхиальной астмой.

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью — свободным IgE сыворотки крови. Печеночная элиминация IgG включает деградацию в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью. У пациентов с бронхиальной астмой T1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял (2,4±1,1) мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса омализумаба. Основываясь на данных популяционной фармакокинетики, показано, что у пациентов с хронической идиопатической крапивницей T1/2 омализумаба из сыворотки в равновесном состоянии — в среднем 24 дня, кажущийся клиренс — около 240 мл/сут (что соответствует 3 мл/кг/сут для пациента массой тела 80 кг).

Применение[править]

  • Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ГКС, у пациентов 6 лет и старше;
  • лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами H1-гистаминовых рецепторов, у пациентов 12 лет и старше.

Омализумаб: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к омализумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Применение омализумаба при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Следует соблюдать осторожность при назначении омализумаба в период грудного вскармливания.

Омализумаб: Побочные действия[править]

Со стороны нервной системы: очень часто (≥1/10) — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто (≥1/100, <1/10) — боль в верхнем отделе живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто (≥1/10) — повышение температуры тела.

Взаимодействие[править]

Поскольку ферменты цитохрома Р450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, омализумаб обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами. Специальных исследований по взаимодействию омализумаба с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно.

В клинических исследованиях у больных с атопической бронхиальной астмой омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными ГКС, ингаляционными β-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами ЛТ, теофиллином и антигистаминными препаратами. Вышеуказанные ЛС не влияют на безопасность применения омализумаба. В настоящее время данные по применению омализумаба в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей омализумаб применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1- и H2-гистаминовых рецепторов), антагонистами ЛТ-рецепторов. Не выявлено влияние вышеуказанных средств на профиль безопасности омализумаба. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияние блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и антагонистов ЛТ-рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение омализумаба в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.

Омализумаб не следует смешивать с какими-либо другими ЛС или растворителями кроме воды для инъекций.

Омализумаб: Способ применения и дозы[править]

П/к. Дозу и частоту введения омализумаба определяют на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг).

В зависимости от этих показателей рекомендуемая доза омализумаба составляет от 75 до 600 мг 1 раз в 2 или 4 нед.

Меры предосторожности[править]

Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить по крайней мере через 12 нед лечения.

Омализумаб предназначен для длительной терапии. Отмена омализумаба, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение 1 года после прекращения терапии омализумабом. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии омализумабом не может служить ориентиром для подбора дозы. Чтобы установить дозу омализумаба после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы омализумаба. Если лечение омализумабом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы омализумаба следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

Анафилаксия

При применении омализумаба могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические.

О развитии анафилаксии после введения омализумаба сообщалось как в премаркетинговых клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых отчетах. Признаки и симптомы, отмеченные в этих случаях, включали бронхоспазм, гипотензию, обморок, крапивницу и/или отек горла или языка. Некоторые из этих случаев носили жизнеугрожающий характер. Анафилаксия была отмечена у 3 из 3507 (0,1%) пациентов с астмой, участвовавших в премаркетинговых клинических испытаниях (при использовании первой дозы — у двух пациентов, четвертой — у одного пациента). Время начала анафилактической реакции — 90 мин (в двух случаях) и 2 ч (один случай) после введения.

Ретроспективное исследование случай-контроль показало, что среди применявших омализумаб пациентов те из них, у кого в анамнезе была зафиксирована анафилаксия на пищевые продукты, лекарства или в связи с другими причинами, имели повышенный риск анафилаксии, связанной с применением омализумаба.

В постмаркетинговых исследованиях частота анафилаксии, связанной с применением омализумаба, была оценена как по меньшей мере 0,2%. Случаи анафилаксии наблюдались как после первой дозы омализумаба, так и спустя год регулярного применения. Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и ЛС, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными. В случае развития у пациента выраженной реакции гиперчувствительности применение омализумаба необходимо прекратить.

Иммуногенность

Так же, как при применении всех гуманизированных моноклональных антител — производных рекомбинантной ДНК — в редких случаях возможно образование антител к омализумабу. Низкий титр антител к омализумабу при проведении клинических исследований определялся у 1/1723 (<0,1%) пациентов с астмой, леченных омализумабом.

Малигнизация

В клинических исследованиях у пациентов с астмой и другими аллергическими заболеваниями частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших омализумаб, составляла 0,5% (опухоли были отмечены у 20 пациентов из 4127) и была выше, чем в контрольной группе — 0,2% (у 5 пациентов из 2236). Наблюдаемые опухоли у пациентов, получавших омализумаб, были разных типов. Опухоли молочной железы, немеланомные опухоли кожи, простаты, меланома, опухоли околоушной железы — наблюдались более чем в 1 случае, 5 типов других опухолей встречались по одному разу каждая. Большинство пациентов наблюдались менее 1 года. Влияние длительного воздействия омализумаба или использование у пациентов с высоким риском малигнизации (например пожилые люди, постоянные курильщики) неизвестно.

В последующем обзорном исследовании у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения и положительной реакцией на кожный тест или in vitro реактивностью на круглогодичный аэроаллерген 5007 пациентов получали лечение омализумабом, и 2829 пациентов не применяли его, пациенты находились под наблюдением в течение 5 лет. В этом исследовании частота возникновения первичных злокачественных новообразований (на 1000 пациенто-лет) была сходной у пациентов, применявших омализумаб (12,3) и пациентов, не применявших его (13).

У детей 6–12 лет случаев развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших омализумаб, зарегистрировано не было.

Тромбоэмболические осложнения (ТЭО)

В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших лечение омализумабом, отмечалось развитие ТЭО, включая инсульт, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, смерть от сердечно-сосудистых причин (в т.ч. летальный исход по неустановленным причинам). При анализе основных факторов сердечно-сосудистого риска соотношение рисков составило 1,32.

Гельминтные инфекции

В одногодичном клиническом испытании, проведенном в Бразилии, у 53% (36/68) пациентов с высоким риском гельминтных инфекций, получавших омализумаб, были диагностированы гельминтозы, в группе плацебо — 42% (29/69). При терапии омализумабом рекомендуется мониторинг пациентов с высоким риском развития гельминтных инфекций.


Омализумаб не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.

Условия хранения[править]

При температуре 2–8 °C.

Торговые наименования[править]

Ксолар: лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 мг; Novartis Pharma (Швейцария)

МКБ-10[править]