Ондансетрон

Все действующие вещества

Латинское название

ondansetron

Фармакологическая группа

Противорвотные средства

Характеристика вещества

Ондансетрон - селективный антагонист 5HT₃-рецепторов.

Фармакология

Механизм действия

Механизм подавления тошноты и рвоты ондансетроном точно неизвестен. При проведении лучевой терапии и использовании цитостатических ЛС возможно высвобождение серотонина (5-НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5-НТ₃-рецепторов и возбуждение афферентных волокон блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных волокон блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5-НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema) и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, подавление ондансетроном химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5-НТ₃-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в ЦНС. Механизм действия ондансетрона при купировании послеоперационной тошноты и рвоты, вероятно, аналогичен таковому при купировании химио- и радиоиндуцированной тошноты и рвоты.

Ондансетрон не нарушает координацию движений, не вызывает седативный эффект и снижение работоспособности.

Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика

Всасывание

Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при в/м и в/в введении.

После перорального приема ондансетрон полностью всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, C_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1,5 ч. При применении ондансетрона перорально в дозах >8 мг содержание его в крови увеличивается непропорционально, что при назначении высоких доз может уменьшать метаболизм при первом прохождении через печень. Средняя биодоступность ондансетрона у здоровых добровольцев мужского пола после приема одной таблетки 8 мг составляла примерно 55–60%. Биодоступность ондансетрона несколько увеличивается при одновременном применении с пищей, но не изменяется при приеме с антацидами.

После ректального введения ондансетрона его концентрация в плазме крови начинает определяться через 15–60 мин и повышается линейно до достижения пика 20–30 нг/мл, как правило, через 6 ч после начала применения. Далее концентрация ондансетрона в плазме крови снижается, и снижение происходит медленнее, чем при пероральном пути введения, вследствие длительного всасывания.

Распределение

Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70–76%). Распределение ондансетрона сходно при пероральном приеме, в/м и в/в введении у взрослых, V_ss составляет около 140 л.

Метаболизм

Ондансетрон метаболизируется главным образом в печени при участии различных ферментных систем. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияние на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Ондансетрон выводится из системного кровотока в основном посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы ондансетрона выводится в неизмененном виде через почки. T_1/2 ондансетрона при пероральном приеме, в/м и в/в введении составляет около 3 ч. У пожилых больных T_1/2 может достигать 5 ч, при патологии печени и почек — 15–32 ч.

При ректальном введении T_1/2 ондансетрона определяется степенью всасывания, а не системным клиренсом и составляет примерно 6 ч.

Применение

Профилактика тошноты и рвоты при химиотерапии, лучевой терапии и в послеоперационном периоде.

Ондансетрон: Противопоказания

Для в/в и в/м введения

• Повышенная чувствительность к ондансетрону;
• комбинированное применение с апоморфином;
• врожденный синдром удлинения QT;
• возраст до 6 мес (профилактика и лечение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией, у детей);
• возраст до 1 мес (профилактика и лечение послеоперационной тошноты и рвоты у взрослых и детей);
• беременность и период грудного вскармливания.

Для приема внутрь

• Повышенная чувствительность к ондансетрону;
• беременность (таблетки — I триместр беременности);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст (таблетки — до 2 лет (все дозировки, опыт применения у детей младше 2 лет отсутствует);
• до 3 лет для дозировки 4 мг и до 12 лет для дозировки 8 мг; сироп — до 6 мес);
• комбинированное применение с апоморфином;
• врожденный синдром удлинения QT.

Для ректального применения

• Повышенная чувствительность к ондансетрону;
• комбинированное применение с апоморфином;
• врожденный синдром удлинения QT;
• детский возраст;
• беременность и период грудного вскармливания;
• печеночная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ондансетрон противопоказан к применению при беременности (таблетки — в I триместре беременности).

При необходимости применения ондансетрона в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Ондансетрон: Побочные действия

Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; нечасто — судороги, двигательные расстройства, включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз (судорога взора) и дискинезия, при отсутствии стойких клинических последствий; редко — головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко — преходящие расстройства зрения (например затуманенное зрение), главным образом во время в/в введения; очень редко — транзиторная слепота, главным образом во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.

Со стороны ССС: часто — чувство жара или приливы; нечасто — аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко — удлинение интервала QT (включая двунаправленную желудочковую тахикардию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — икота.

Со стороны ЖКТ: часто — запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов AЛT, ACT (в основном наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Общие и местные реакции: часто — местные реакции (жжение в месте инъекции; ощущение жжения в области ануса и прямой кишки после введения суппозитория).

Дополнительно: частота не установлена — сухость во рту, диарея, гипокалиемия (связь с приемом ондансетрона однозначно не установлена).

Взаимодействие

Требуется осторожность при совместном применении ондансетрона с индукторами ферментов CYP2D6 и CYP3A — барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид; ингибиторами ферментов CYP2D6 и CYP3A — аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Следует соблюдать осторожность при применении ондансетрона с ЛС, удлиняющими интервал QT и/или вызывающими нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС.

Апоморфин. На основе полученных данных о глубокой гипотензии и потере сознания во время применения ондансетрона с апоморфина гидрохлоридом, одновременное применение ондансетрона с апоморфином противопоказано.

Фенитоин, карбамазепин и рифампицин. У больных, получающих сильные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), повышается клиренс ондансетрона и снижается концентрация ондансетрона в крови.

Трамадол. Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических ЛС, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения).

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом и пропофолом.

Ондансетрон: Способ применения и дозы

Внутрь

Дети 4—12 лет

4 мг ондансетрона за 30 мин до химиотерапии, повторяют через 4 и 8 ч, далее по 4 мг каждые 8 ч в течение 1—2 сут.

Дети > 12 лет и взрослые

Химиотерапия: 8 мг ондансетрона за 30 мин до химиотерапии, повторяют через 8 ч, далее по 8 мг каждые 12 ч в течение 1—2 сут.

Операция: 16 мг ондансетрона за 1 ч до вводной анестезии.

Лучевая терапия: 8 мг ондансетрона за 1—2 ч до облучения, повторяют каждые 8 ч в день облучения.

В/в

Дети > 4 лет и взрослые, химиотерапия: 150 мкг/кг ондансетрона за 30 мин до химиотерапии, повторяют через 4 и 8 ч.

Взрослые, операция: 4 мг ондансетрона непосредственно перед вводной анестезией.

Ректально

Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии. Рекомендуемая суточная доза ондансетрона составляет 16 мг.

Меры предосторожности

Пациенты, имевшие ранее аллергические реакции на другие селективные блокаторы 5-НТ_З-рецепторов, имеют повышенный риск их развития на фоне ондансетрона. У пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT необходимо корректировать гипокалиемию и гипомагниемию. Ондансетрон может замедлять моторику толстого кишечника, в связи с чем его назначение больным с признаками непроходимости кишечника требует особого наблюдения.

Клиренс ондансетрона у детей в возрасте 1–4 мес снижен, а T_1/2 примерно в 2,5 раза больше, чем у детей в возрасте 5–24 мес. Поэтому рекомендуется тщательное динамическое наблюдение за пациентами, получающими ондансетрон в возрасте 1–4 мес.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических ЛС, включая СИОЗС и СИОЗСН, возрастает риск развития серотонинового синдрома (измененное состояние сознания, нестабильность функции периферической нервной системы и нервно-мышечные нарушения); необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Ондансетрон в виде раствора не следует вводить в одном шприце или в одном инфузионном растворе с другими ЛС, за исключением указанных в инструкции по медицинскому применению.

Ондансетрон не оказывает негативное влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами.

Торговые наименования

Зофран: таблетки 4 мг и 8 мг; сироп 4 мг/5 мл во флаконах 50 мл; инъекционный раствор 2 мг/мл в ампулах 2 мл и 4 мл; ректальные свечи 16 мг. «Глаксо Вэллком»

Латран: таблетки 4 мг; инъекционный раствор 8 мг в ампулах 4 мл. «Фармзащита»

Осетрон: таблетки, покрытые оболочкой, 4 мг и 8 мг; инъекционный раствор 2 мг/мл в ампулах 2 мл и 4 мл. «Д-р Редди'с Лабораторис»

Ондансетрон-Альтфарм, Ондансетрон-Тева, Сетронон, Эмесет, Эметрон

МКБ-10

• R11 Тошнота и рвота
• Y84.2 Анормальная реакция или позднее осложнение у пациента без упоминания о случайном нанесении ему вреда во время выполнения радиологической процедуры и лучевой терапии
• Z51.0 Курс радиотерапии
• Z51.1 Химиотерапия по поводу новообразования
• Z98.8 Другие уточненные послехирургические состояния