Парикальцитол

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Paricalcitol

Фармакологическая группа[править]

  • Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани
  • Витамины и витаминоподобные средства

Характеристика вещества[править]

Парикальцитол - синтетический аналог витамина D, в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор).

Фармакология[править]

Парикальцитол селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.


Фармакокинетика парикальцитола для приема внутрь

Всасывание

Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, Cmax парикальцитола — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), Tmax — 3 ч, AUC0–∞ — 5,25 нг·ч/мл (12,6 пкмоль·ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что Сmax и AUC0–∞ не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак. Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев Сmax и AUC0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев Css парикальцитола достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.

Распределение

Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет >99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг Vd составлял 34 л.

Метаболизм

Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов парикальцитола выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.

Выведение

Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.


Фармакокинетика парикальцитола для в/в введения

В течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение

Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей Vss парикальцитола составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, Vd парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм

В моче и кале определяются несколько метаболитов парикальцитола. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение

Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч.

Применение[править]

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Парикальцитол: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к парикальцитолу; симптомы интоксикации витамином D; гиперкальциемия; совместное применение с фосфатами или производными витамина D; возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например антацидами, фосфатсвязывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими ЛС (например антацидами).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить.

Парикальцитол: Побочные действия[править]

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: часто — неприятные ощущения в области живота; нечасто — запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — отклонение от нормы активности печеночных ферментов.

Взаимодействие[править]

Специальных исследований лекарственных взаимодействий парикальцитола не проводилось.

Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола при пероральном приеме изучали у здоровых добровольцев. Сmax парикальцитола практически не изменялась, но AUC0–inf при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза. Средний T1/2 парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или в/в введения парикальцитола максимальная AUCinf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза.

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.

Не следует назначать ЛС, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са×Р.

Высокие дозы кальцийсодержащих ЛС или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.

Не следует назначать магнийсодержащие ЛС (например антациды) одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие риска развития гипермагниемии.

ЛС, содержащие алюминий (например антациды, ЛС, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.

ЛС, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание парикальцитола при пероральном введении.

Парикальцитол: Способ применения и дозы[править]

Внутрь независимо от приема пищи, 1 раз в день ежедневно или 3 раза в неделю (но не чаще чем 1 раз в два дня). Стартовая доза парикальцитола определяется на основании исходного уровня иПТГ и составляет от 1 до 4 мкг.

В/в через катетер для гемодиализа или при его отсутствии медленно в/в в течение не менее 30 с. Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04–0,1 мкг/кг (2,8–7 мкг).

Меры предосторожности[править]

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. При снижении ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологическое состояние с низким костным обменом. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы парикальцитола.

Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими ЛС, доза последних должна быть снижена, или применение парикальцитола должно быть временно отменено.

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.

Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.

Лабораторные исследования

При начальном подборе дозы парикальцитола или любом ее изменении следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточную или плазменную концентрацию иПТГ по крайней мере каждые 2 нед в течение 3 мес после начала лечения или после изменения дозы парикальцитола, затем каждый месяц в течение 3 мес, затем каждые 3 мес.

У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецепторов витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и следовательно уменьшать расчетную СКФ) без изменения истинной СКФ.

Применение у детей

Эффективность и безопасность парикальцитола для приема внутрь у детей не изучалась. Опыт парентерального применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.

Применение у пожилых людей

Не было выявлено различий эффективности или безопасности парикальцитола у больных в возрасте 65 лет и старше.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами

Данных по влиянию парикальцитола на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, т.к. возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия хранения[править]

При температуре 15–25 °C (не замораживать).

Торговые наименования[править]

Земплар: капсулы 1 и 2 мкг; раствор для внутривенного введения 5 мкг/мл; Abbott Laboratories (Великобритания)

МКБ-10[править]