Пембролизумаб — различия между версиями

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск
(Меры предосторожности)
(Характеристика вещества)
 
Строка 6: Строка 6:
 
Противоопухолевые средства - моноклональные антитела
 
Противоопухолевые средства - моноклональные антитела
 
=== Характеристика вещества ===
 
=== Характеристика вещества ===
Пембролизумаб — это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
+
Пембролизумаб — это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является IgG<sub>4каппа</sub> с молекулярной массой около 149 кДа.
 +
 
 
=== Фармакология ===
 
=== Фармакология ===
 
'''Механизм действия'''
 
'''Механизм действия'''

Текущая версия на 10:15, 30 июня 2020

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Pembrolizumab

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

Характеристика вещества[править]

Пембролизумаб — это человеческое моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-I и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является IgG4каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Фармакология[править]

Механизм действия

PD-1 — это рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать метаболический путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, котоpoe оказывает двойное блокирующее действие на лиганды метаболического пути с участием PD-1, включая PD-L1 и PD-L2 опухолевых или антигенпредставляющих клеток. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2195 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (HMPЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших пембролизумаб в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.

Всасывание

Пембролизумаб вводится в/в, поэтому немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, Vss пембролизумаба незначительный - примерно 7 л, коэффициент вариации (CV) - 19%. Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не отражается на его клиренсе.

Выведение

Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV - 37%), конечный Т1/2 составляет примерно 27 дней (CV - 38%).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 19-й нед; средняя Сmin на 19-й нед составляла примерно 26 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.

Применение[править]

Меланома

Пембролизумаб показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Пембролизумаб показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, у которых подтверждена экспрессия PD-L1 опухолевыми клетками и наблюдается прогрессирование заболевания во время или после терапии препаратами платины. У пациентов с мутациями в гене эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) должно наблюдаться прогрессирование заболевания после лечения специфическими препаратами при наличии данных мутаций, прежде чем им будет назначено лечение пембролизумабом.

Рак головы и шеи

Пембролизумаб показан для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC) с прогрессированием заболевания на или после платиносодержащей химиотерапии.

Классическая лимфома Ходжкина

Пембролизумаб показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина после 3-х или более предшествующих линий терапии.

MSI-H, dMMR

Пембролизумаб показан для лечения взрослых и днтей с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями любой локализации, которые были идентифицированы как имеющие биомаркер, называемый дефицитом микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефектом несоответствия (dMMR)

Пембролизумаб — различия между версиями: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к пембролизумабу; тяжелая степень почечной недостаточности; средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Пембролизумаб — различия между версиями: Побочные действия[править]

Дыхательная система: интерстициальный пневмонит.

Система кроветворения: гемолитическая анемия.

Сердечно-сосудистая система: васкулит, миокардит, ангиопатия.

Пищеварительная система: панкреатит.

Костно-мышечная система: артрит.

Дерматологические реакции: лейкокластический васкулит, псориаз.

Органы чувств: блефарит, ирит, конъюнктивит.

Мочевыделительная система: гломерулонефрит.

Аллергические реакции.

Взаимодействие[править]

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими ЛС не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Пембролизумаб — различия между версиями: Способ применения и дозы[править]

Внутривенно капельно 1 раз в 3 недели по 2 мг пембролизумаба на кг веса в 100 мл раствора 0,9 % хлорида натрия или 5 % декстрозы в течение 1,5 часов. Курс лечения составляет 4 инфузии.

Меры предосторожности[править]

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены пембролизумаба, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить применение пембролизумаба и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммуносупрессантов. Возобновление применения пембролизумаба возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба.

Иммуноопосредованный пневмонит

Сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при пневмоните 2-й (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит

Сообщалось о случаях развития колита у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сутки преднизолона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени тяжести колита и применение пембролизумаба полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит

Сообщалось о случаях развития гепатита у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизолона с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизолона с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют пембролизумаб в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

Иммуноопосредованный нефрит

Сообщалось о случаях развития нефрита у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизолона с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют пембролизумаб в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Сообщалось о случаях развития гипофизита у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую ЗГТ в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют применение пембролизумаба в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита.

Сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза, у пациентов, получавших пембролизумаб. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии пембролизумаб временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

Сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы у пациентов, получавших пембролизумаб, которые могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют пембролизумаб при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза. У пациентов с 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством ЗГТ может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение пембролизумабом в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит и тяжелые реакции со стороны кожи (1,1%).

Инфузионные peaкции

Тяжелые инфузионные реакции отмечались у 3 (0,1%) из 2117 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002 и KEYNOTE-006. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить применение пембролизумаба. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения применения пембролизумаба под тщательным наблюдением врача-онколога и при премедикации жаропонижающими и антигистаминными препаратами.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы пембролизумаба у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы пембролизумаба не требуется. Лечение пембролизумабом не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы пембролизумаба не требуется. Лечение не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения пембролизумаба у пациентов с меланомой глаза.

Дети

Эффективность и безопасность пембролизумаба у детей младше 18 лет не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба.

Условия хранения[править]

Хранить пембролизумаб в холодильнике при температуре от 2 - 8°C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать.

Торговые наименования[править]

Китруда: концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл; МСД Фармасьютикалс (США)

МКБ-10[править]