Пиперациллин/тазобактам

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

piperacillin/tazobactam sodium

Фармакологическая группа[править]

Пенициллины в комбинациях

Характеристика вещества[править]

Пиперациллин/тазобактам - комбинированный препарат: антибиотик, пенициллин + ингибитор бета-лактамаз

Фармакология[править]

Механизм действия

Пиперациллин проявляет бактерицидную активность, которая является результатом ингибирования образования перегородки при делении клеток и синтеза клеточной стенки. Пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики блокируют терминальную стадию транспептидации биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки у чувствительных микроорганизмов посредством взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) — бактериальными ферментами, которые осуществляют данную реакцию. В экспериментах in vitro пиперациллин проявляет активность в отношении различных грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Пиперациллин обладает сниженной активностью в отношении бактерий, обладающих определенными ферментами семейства бета-лактамаз, которые химически инактивируют пиперациллин и другие бета-лактамные антибиотики.

Тазобактам, который обладает собственной очень слабой антибактериальной активностью в связи с низкой аффинностью к ПСБ, способствует восстановлению или усилению действия пиперациллина в отношении многих резистентных микроорганизмов. Тазобактам является мощным ингибитором многих бета-лактамаз класса А (пенициллиназ, цефалоспориназ и ферментов с расширенным спектром активности). Он обладает непостоянной активностью в отношении карбапенемаз класса А и бета-лактамаз класса D. Тазобактам практически неактивен в отношении большинства цефалоспориназ класса С и металлобеталактамаз класса В.

Комбинация свойств пиперациллина и тазобактама лежит в основе повышенной активности в отношении некоторых микроорганизмов, обладающих бета-лактамазами, которые при их оценке в качестве ферментных препаратов в меньшей степени ингибировались тазобактамом и другими ингибиторами: тазобактам не индуцирует хромосомоопосредованную продукцию бета-лактамаз в концентрации, которая достигается при использовании рекомендуемых режимов дозирования, а пиперациллин относительно устойчив к действию ряда бета-лактамаз.

Так же как и другие бета-лактамные антибиотики, пиперациллин в комбинации с тазобактамом или без такового демонстрирует зависимую во времени бактерицидную активность в отношении чувствительных микроорганизмов.

Спектр антибактериальной активности

Комбинация пиперациллин/тазобактам продемонстрировала активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как в экспериментах in vitro, так и при клинических инфекциях, являющихся показаниями к применению.

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetohacter haumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (исключая бета-лактамазанегативные, ампициллинрезистентные штаммы), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (применяется в комбинации с аминогликозидами, к которым чувствителен штамм).

Грамотрицательные анаэробы: группа Bacteroides fragilis (В. fragilis, В. ovatus, В. thetaiotaomicron и В. vulgatus).

Аэробные и факультативные анаэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группа Viridans.

Аэробные и факультативные анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter koseri, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmonella enterica.

Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica.

Фармакокинетика

Распределение

Cmax пиперациллина/тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерании.

При увеличении дозы комбинации пиперациллин/тазобактам с 2 г/0,25 г до 4 г/0,5 г соответственно наблюдается непропорциональное увеличение значений (приблизительно на 28%) концентрации пиперациллина и тазобактама.

Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30%, при этом присутствие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а присутствие пиперациллина — на связывание тазобактама.

Тазобактам и пиперациллин широко распределяются в тканях и жидкостях организма, в т.ч. в слизистой оболочке кишечника и желчного пузыря, легких, желчи, женской репродуктивной системы (матка, яичники и фаллопиевые трубы) и костях. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.

Данных о проникновении через ГЭБ нет.

Биотрансформация

В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное, тазобактам — в неактивный метаболит.

Выведение

Пиперациллин/тазобактам выводится почками посредством КФ и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% введенной дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% введенной дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также экскретируются с желчью.

После введения однократной и повторных доз комбинации пиперациллин/тазобактам здоровым испытуемым T1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 ч и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина T1/2 пиперациллина и тазобактама удлиняется. Тазобактам не влияет на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин снижает скорость выведения тазобактама.

Применение[править]

Сепсис, перитонит, инфекции мочевых и дыхательных путей, кожи и подкожной клетчатки, женских половых органов, вызванные штаммами бактерий, образующими бета-лактамазы, устойчивыми к действию пиперациллина: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis, Klebsiella spp., Escherichia coli и Acinetobacter spp.

Пиперациллин/тазобактам: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к пиперациллину, тазобактаму, бета-лактамным ЛС (в т.ч. пенициллины, цефалоспорины) или ингибиторам бета-лактамаз; детский возраст до 2 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

При беременности пиперациллин/тазобактам назначают строго по показаниям.

Лактирующие женщины должны приостановить грудное вскармливание (пиперациллин частично экскретируется с молоком).

Пиперациллин/тазобактам: Побочные действия[править]

Очень часто(≥10%); часто (≥1 и <10% ); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,0 и < 0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (невозможно оценить частоту встречаемости явления).

Суперинфекции: часто — кандидоз; редко — псевдомембранозный колит.

Со стороны органов кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия; нечасто — лейкопения; редко — агранулоцитоз; частота неизвестна — панцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактоидный шок, анафилактический шок, анафилактоидная реакция, анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипокалиемия.

Нарушения психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — судороги.

Со стороны ССС: нечасто — снижение АД, флебит, тромбофлебит, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — носовое кровотечение; частота неизвестна — эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия; редко — стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, кожный зуд; нечасто — полиморфная экссудативная эритема, крапивница, макулопапулезная сыпь; редко — токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные показатели: часто — повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, снижение концентрации альбумина и общего протеина в крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение концентрации мочевины в плазме крови, увеличение частичного тромбопластинового времени; нечасто — повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации глюкозы в плазме крови, увеличение ПВ; частота неизвестна — увеличение времени кровотечения, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Прочие: часто — повышение температуры тела, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения); нечасто — озноб.

Взаимодействие[править]

Совместное применение препарата пиперациллин/тазобактам с пробенецидом увеличивает T1/2 и снижает почечный клиренс как пиперациллина, так и тазобактама, однако Cmax в плазме остается без изменения.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом пиперациллин/тазобактам и ванкомицином. В то же время в ограниченном числе ретроспективных исследований было отмечено повышение частоты развития острого поражения почек у пациентов, которые получали терапию пиперациллином и тазобактамом совместно с ванкомицином, по сравнению с пациентами, получающими только ванкомицин.

Пиперациллин в т.ч. и при совместном применении с тазобактамом не оказывал значимое влияние на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов с сохранной функцией почек, так и у пациентов с легким и умеренно выраженным нарушением функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также значимо не изменялась при применении тобрамицина.

Одновременное применение препарата пиперациллин/тазобактам и векурония бромида может привести к более длительной нервно-мышечной блокаде, вызываемой последним (аналогичный эффект может наблюдаться при комбинации пиперациллина с другими недеполяризующими миорелаксантами).

При одновременном применении препарата пиперациллин/тазобактам и гепарина, непрямых антикоагулянтов или других ЛС, влияющих на систему свертывания крови, в т.ч. на функцию тромбоцитов, необходимо чаще контролировать состояние системы свертывания крови.

Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата (во избежание токсического эффекта необходимо контролировать концентрацию метотрексата в сыворотке крови).

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований

Во время применения препарата пиперациллин/тазобактам возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу, основанную на ферментативном окислении глюкозы.

Имеются данные, что у пациентов, получающих препарат пиперациллин/тазобактам, возможны ложноположительные результаты теста на галактоманнан при применении тест-систем Platelia Aspergillus ИФА. Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при примении теста Platelia Aspergillus. Поэтому следует критически относиться к положительным результатам теста на галактоманнан у пациентов, получающих тазобактам и пиперациллин и перепроверять с помощью других диагностических методов.

Совместное применение с аминогликозидами

При одновременном введении препарата пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов возможна их инактивация, поэтому эти ЛС рекомендуется вводить раздельно. В ситуациях, когда предпочтительно совместное применение, растворы препарата пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов должны готовиться раздельно. Для введения нужно использовать только V-образный катетер. При соблюдении вышеперечисленных условий комбинацию пиперациллин + тазобактам можно вводить с помощью V-образного катетера только с амикацином и гентамицином и с применением совместимых растворителей.

Фармацевтическая совместимость с другими ЛС

Комбинацию пиперациллин/тазобактам не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими ЛС, кроме гентамицина и амикацина, поскольку нет данных о совместимости.

При применении препарата пиперациллин/тазобактам совместно с другими антибиотиками, ЛС следует вводить раздельно.

С учетом химической нестабильности препарата пиперациллин/тазобактам его не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Комбинацию пиперациллин/ тазобактам не следует добавлять в препараты крови или гидролизаты альбумина.

Пиперациллин/тазобактам: Способ применения и дозы[править]

В/в (2,25 г препарата пиперациллин/тазобактам растворяют в 5 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы, или стерильной воды для инъекций), медленно, в течение 30 мин.

Взрослым и детям старше 12 лет — по 2,25 г каждые 6 ч или по 4,5 г каждые 8 ч (средняя суточная доза — 12 г пиперациллина и 1,5 г тазобактама); больным, находящимся на гемодиализе, — по 2,25 г каждые 8 ч.

Курс препарата пиперациллин/тазобактам — 7–10 дней.

Меры предосторожности[править]

Перед началом лечения препаратом пиперациллин/тазобактам следует подробно опросить пациента, чтобы выявить возможные реакции повышенной чувствительности в анамнезе, в т.ч. связанные с пенициллинами или цефалоспоринами. Тяжелые аллергические реакции с большей вероятностью могут развиться у пациентов с повышенной чувствительностью к нескольким аллергенам. Подобные реакции требуют прекращения введения и применения эпинефрина и проведения других экстренных мероприятий.

У пациентов, получающих препарат пиперациллин/тазобактам, отмечались случаи развития тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. При появлении сыпи пациентов необходимо тщательно наблюдать и в случае прогрессирования симптомов, прекратить применение препарата пиперациллин/тазобактам.

Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявиться тяжелой, длительной диареей, представляющей угрозу для жизни. Псевдомембранозный колит может развиваться как в период антибактериальной терапии, так и после ее завершения. В таких случаях следует немедленно прекратить введение препарата пиперациллин/тазобактам и назначить соответствующую терапию (например ванкомицин, метронидазол перорально). ЛС, ингибирующие перистальтику, противопоказаны.

При лечении препаратом пиперациллин/тазобактам, особенно длительном, возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому необходимо периодически контролировать показатели периферической крови.

Пациентам с почечной недостаточностью или находящимся на гемодиализе дозу и частоту введения препарата пиперациллин/тазобактам следует корректировать с учетом степени нарушения функции почек.

В ряде случаев (чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью) вероятно появление повышенной кровоточивости и сопутствующего изменения лабораторных показателей системы свертывания крови (времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и ПВ). При появлении кровотечений следует отменить препарат пиперациллин/тазобактам и назначить соответствующую терапию.

Необходимо иметь в виду возможность появления устойчивых микроорганизмов, которые могут вызвать суперинфекцию, особенно при длительном курсе лечения препаратом пиперациллин/тазобактам. Следует тщательно наблюдать за пациентами во время терапии. В случае развития суперинфекции следует принять адекватные меры.

Как и при применении других ЛС пенициллинового ряда, на фоне терапии препаратом пиперациллин/тазобактам возможно развитие неврологических осложнений, проявляющихся судорогами. Данные реакции чаще всего отмечаются при применении препарата пиперациллин/тазобактам в высоких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Препарат пиперациллин/тазобактам содержит 2,84 мэкв (65 мг) натрия на 1 г пиперациллина, что может привести к общему увеличению поступления натрия в организм пациентов. У пациентов с гипокалиемией или получающих ЛС, которые способствуют выведению калия, в период лечения препаратом пиперациллин/тазобактам может развиться гипокалиемия (необходимо регулярно проверять содержание электролитов в сыворотке крови).

Нет опыта применения препарата пиперациллин/тазобактам у детей, не достигших 2-летнего возраста.

Исследования влияния препарата пиперациллин/тазобактам на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились.

При появлении нежелательных явлений со стороны ЦНС (судороги) следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Тазоцин: порошок для приготовления инъекционного раствора 2,25 г и 4,5 г во флаконах. «Вает—Ледерле»

МКБ-10[править]