Пэгинтерферон альфа-2a

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Peginterferon alfa-2a

Фармакологическая группа[править]

Интерфероны

Характеристика вещества[править]

Пегилированный интерферон альфа-2а представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а.

Фармакология[править]

Механизм действия

Так же как интерферон альфа-2а, пэгинтерферон альфа-2a обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24–36 ч после первой инъекции пэгинтерферона альфа-2a, вторая фаза наступает в течение следующих 4–16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом.

Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2a или интерфероном альфа-2а.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке начинает определяться через 3–6 ч.

Сывороточная концентрация достигает 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а — 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения пэгинтерферона альфа-2а в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высокой концентрации в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный T1/2 пэгинтерферона альфа-2а у здоровых добровольцев 60–80 ч, по сравнению с 3–4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный T1/2 около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T1/2 после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системной экспозиции у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6–8 нед терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении пэгинтерферона альфа-2а один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение Cmax и Cmin составляет 1,5 –2,0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения.

Применение[править]

Пэгинтерферон альфа-2a: Противопоказания[править]

  • повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;
  • аутоиммунный гепатит;
  • тяжелая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени;
  • цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;
  • гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации;
  • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в т.ч. с нестабильным, плохо контролируемым течением в предшествующие 6 мес;
  • детский возраст до 3 лет (в связи с содержанием в качестве вспомогательного вещества бензилового спирта);
  • беременность; период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Пэгинтерферон альфа-2a противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Пэгинтерферон альфа-2a: Побочные действия[править]

Пэгинтерферона альфа-2a с частотой более 10% при комбинированном лечении с рибавирином (по всем показаниям):

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, в т.ч. бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражительность, беспокойство.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны кожных покровов: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.

Прочие: слабость, анорексия, снижение массы тела, тремор, лихорадка, реакции в месте введения, боль в спине.

С частотой 1–10%:

Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: гипо- или гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: нарушение памяти, парестезия, гипестезия, гиперестезия, нарушение вкусовых ощущений, эмоциональная лабильность, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, ночные кошмары, обморок, апатия, возбудимость, заторможенность.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах, вертиго, боль или звон в ушах.

Со стороны ССС: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, ринит, назофарингит, отек околоносовых пазух, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, потливость по ночам.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: оссалгия, боль в шее, мышечная слабость, артрит.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Прочие: гриппоподобный синдром, недомогание, жажда, липодистрофия.

Взаимодействие[править]

Пэгинтерферон альфа-2a фармацевтически несовместим с др. ЛС.

Не выявлены фармакокинетические взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а ламивудином и рибавирином (не влияет на распределения и клиренс рибавирина).

Альфа-интерфероны могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450.

Пэгинтерферон альфа-2a повышает AUC теофиллина, являющегося маркером активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, примерно на 25%. Пэгинтерферон альфа-2a является умеренным ингибитором активность изофермента 1А2 цитохрома Р450. У больных, одновременно получающих теофиллин необходимо контролировать концентрации теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.

При назначении пэгинтерферона альфа-2a в комбинации с рибавирином необходимо учитывать, что рибавирин in vitro ингибирует фосфорилирование ламивудина, зидовудина и ставудина, что может приводить к снижению их антиретровирусной активности.

Пэгинтерферон альфа-2a может повышать концентрацию метаболитов метадона на 10–15% (клиническая значимость неизвестна) — необходим контроль симптомов интоксикации метадоном.

Пэгинтерферон альфа-2a: Способ применения и дозы[править]

П/к в область передней брюшной стенки или бедра, 180 мкг 1 раз в неделю. Курс лечения — 48 нед.

У больных, у которых к концу 12-й недели терапии пэгинтерфероном альфа-2a в дозе 180 мкг концентрация вирусной РНК не снижается ниже предела определения, достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Больным, у которых отмечается эффект через 12 нед терапии, рекомендуется продолжать лечение до 24–48 нед. После получения вирусологических результатов следует решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота стабильной вирусологической ремиссии у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако, у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения пэгинтерфероном альфа-2a, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.

Если модификация дозы пэгинтерферонп альфа-2a требуется из-за развития побочных реакций (клинических или лабораторных) средней и тяжелой степени, достаточно снизить дозу до 135 мкг, в некоторых случаях — до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы до первоначальной.

Дозы рибавирина при назначении в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a: суточная доза рибавирина при генотипе 1 и 4 и массе тела менее 75 кг — 1000 мг, курс лечения — 48 нед, при генотипе 1 и 4 и массе тела 75 кг и более — 1200 мг, курс лечения — 48 нед; при генотипе 2 и 3 — 800 мг, курс лечения 24 нед. Не выявлено преимуществ терапии длительностью более 24 нед у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования.

Меры предосторожности[править]

Нервно-психические расстройства

У некоторых больных, как во время лечения пэгинтерфероном альфа-2a, так в течение 6 мес после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны ЦНС, в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), спутанность сознания, нарушение психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию и провести необходимое лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе)

Если принято решение о необходимости лечения пэгинтерфероном альфа-2a пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Всем пациентам перед включением в клинические исследования ХГС проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения.

Необходимо учитывать текущие клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем АЛТ. Это необходимо учитывать наряду с другими факторами (генотип вируса гепатита С, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и т.п.), влияющими на принятие решения о целесообразности проведения лечения.

Лабораторные показатели до и во время лечения

До начала лечения пэгинтерфероном альфа-2a всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии пэгинтерфероном альфа-2a возможна при следующих исходных показателях:

  • число тромбоцитов >90000 клеток/мкл,
  • абсолютное число нейтрофилов >1500 клеток/мкл,
  • компенсированная дисфункция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей).

После начала терапии пэгинтерфероном альфа-2a общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 нед , а биохимический — через 4 нед; лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии.

В клинических исследованиях при лечении пэгинтерфероном альфа-2a снижалось как общее количество лейкоцитов, так и АЧН, обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 нед терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 нед и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 нед. Терапия пэгинтерфероном альфа-2a связана со снижением числа тромбоцитов, которое возвращалось к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином возникновение анемии (уровень Hb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с ХГС. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при использовании других интерферонов, нужно соблюдать осторожность при назначении пэгинтерфероном альфа-2a в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование пэгинтерфероном альфа-2a у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система

При использовании интерферонов альфа, в т.ч. пэгинтерферона альфа-2a, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии пэгинтерфероном альфа-2a следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение пэгинтерфероном альфа-2a может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении препарата наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию или комбинированную терапию с рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система

Артериальная гипертензия, суправентрикулярная аритмия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая пэгинтерферон альфа-2a. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени

При развитии печеночной недостаточности пэгинтерферон альфа-2a следует отменить. Так же, как и при терапии другими интерферонами альфа, увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии пэгинтерфероном альфа-2a, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы или если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить.

В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением уровня АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение АЛТ при терапии пэгинтерфероном альфа-2a у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза препарата была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случаях развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию.

Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Лихорадка и инфекции

Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая пэгинтерферон альфа-2a, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить лечение.

Офтальмологические изменения

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении пэгинтерфероном альфа-2a в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки.

Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии пэгинтерфероном альфа-2a. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении пэгинтерфероном альфа-2a наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом пэгинтерферон альфа-2a следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактат-ацидоза составила 3% (12/398).

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактат-ацидоза.

Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении пэгинтерферона альфа-2a и рибавирина к ВААРТ.

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая пэгинтерферон альфа-2a, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный Hb, повышенную ЩФ или пониженный уровень тромбоцитов, и лечение диданозином.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

У пациентов с ко-инфекцией во время терапии необходимо тщательно контролировать функцию печени путем оценки количества баллов по шкале Чайлд-Пью. Терапию следует немедленно отменить при показателе >7 баллов по шкале Чайлд-Пью.

Следует проявлять осторожность при назначении пэгинтерферона альфа-2a пациентам с низким уровнем CD4+-лимфоцитов (из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл).

Стоматологические изменения

У пациентов, получающих комбинированную терапию пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином может вызывать сухость в полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферон альфа-2a в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном, контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии пэгинтерфероном альфа-2a в дозе 90 мкг в неделю в течение 3,5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных клинических явлений.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Пэгинтерферон альфа-2a оказывает слабое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Условия хранения[править]

При температуре 2–8 °C.

Торговые наименования[править]

Пегасис: раствор для подкожного введения 135 мкг/0,5 мл и 180 мкг/0,5 мл; Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. (Швейцария)

См. также Пэгинтерферон альфа-2b

МКБ-10[править]