Руксолитиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Ruxolitinibum

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK1 и JAK2.

Фармакология[править]

Механизм действия

Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases) — JAK1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток.

Миелофиброз и истинная полицитемия — миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAK1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким как JAK2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция сигнального пути JAK, независимо от наличия мутации JAK2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAK2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией.

Руксолитиниб ингибирует цитокининдуцированное фосфорилирование STAT3 в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT3 через 2 ч после введения, которое возвращается к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Руксолитиниб относится к 1-му классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь с Tmах приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и AUC руксолитиниба повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Распределение

Средний Vss руксолитиниба составил около 75 л у пациентов с миелофиброзом и истинной полицитемией. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Биотрансформация/метаболизм

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4 и в меньшей степени — CYP2C9. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющих 25 и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является сильным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Элиминация

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного руксолитиниба. T1/2 руксолитиниба составлял приблизительно 3 ч.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам.

Применение[править]

Миелофиброз

Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии.

Полицитемия истинная

Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Руксолитиниб: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к руксолитинибу, беременность и период кормления грудью, возраст младше 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Руксолитиниб противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания.

Руксолитиниб: Побочные действия[править]

Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении руксолитиниба в ходе клинических исследований

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Миелофиброз

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто — опоясывающий герпес; нечасто — туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (в т.ч. 3-й степени тяжести (>80–65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в т.ч. периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л), 3-й степени тяжести (50–25·109/л), нейтропения 4-й степени тяжести (<0,5·109/л), 3-й степени тяжести (<1–0,5·109/л).

Со стороны обмена веществ и питания:очень часто — гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, вертиго, головная боль; часто — нарушение равновесия; нечасто — болезнь Меньера.

Со стороны ЖКТ: часто — метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5–20 раз выше нормы).

Истинная полицитемия

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопения; часто — тромбоцитопения 3-й степени тяжести (50–25·109/л); нечасто — анемия 3-й степени тяжести (>80–65 г/л), 4-й степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25·109/л).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1-й, 2-й степени тяжести), гипертриглицеридемия (1-й степени тяжести); часто — увеличение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, в т.ч. одышка при физической нагрузке; часто — кашель, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: очень часто — абдоминальная боль, диарея; часто — запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5–20 раз выше нормы).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия.

Со стороны сосудов: часто — выраженное повышение АД.

Общие расстройства и нарушения в месте ведения: очень часто — усталость; часто — астения, отек, в т.ч. периферические отеки.

Взаимодействие[править]

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T1/2 с 3,7 до 6 ч.

В случае применения с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

За пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы руксолитиниба на основании данных эффективности и безопасности.

Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицин). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 требуется тщательное наблюдение за пациентами и оценка количества форменных элементов крови.

Двойные умеренные ингибиторы изоферментов CYP2C9 и CYP3A4

На основании результатов моделирования лекарственного взаимодействия ожидается увеличение AUC руксолитиниба в 2,9 и 4,3 раза при одновременном применении с флуконазолом в дозах 200 и 400 мг соответственно. Дозу руксолитиниба следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день.

Индукторы изофермента CYP3A4

В начале лечения руксолитинибом одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 коррекция дозы не рекомендована. Если эффективность терапии руксолитинибом снижается при одновременной терапии индукторами изофермента CYP3A4, необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы руксолитиниба.

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин (сильный индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней AUC руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71%, и T1/2 снижался с 3,3 до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Р-gp и другие белки-переносчики

Не рекомендуется коррекция дозы при применении руксолитиниба одновременно с ЛС, взаимодействующими с Р-gp и другими белками-переносчиками.

Другие изученные лекарственные взаимодействия

Субстраты CYP3A4

Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстрат изофермента CYP3A4).

Пероральные контрацептивы

Исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижение эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Руксолитиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь.

Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба при лечении пациентов с миелофиброзом — 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100–200·109/л и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200·109/л.

Максимальная рекомендуемая начальная доза руксолитиниба у пациентов с количеством тромбоцитов 50–<100·109/л — 5 мг 2 раза в день с последующей коррекцией дозы, которую проводят с осторожностью.

Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба при лечении пациентов с истинной полицитемией — 10 мг 2 раза в день.

Меры предосторожности[править]

Снижение количества форменных элементов крови

Лечение руксолитинибом может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения руксолитинибом необходимо провести общий анализ крови.

Тромбоцитопения

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200·109/л) в начале терапии приблизительно в 2 раза возрастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. В клинических исследованиях у пациентов с миелофиброзом тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести развивалась приблизительно к 8-й нед терапии. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Количество тромбоцитов восстанавливалось до значений более 50·109/л в течение 14 дней. Тем не менее, в некоторых случаях может потребоваться трансфузия концентратов тромбоцитов.

У пациентов с истинной полицитемией тромбоцитопения отмечалась реже (24,5%), чем у пациентов с миелофиброзом (69,8%). Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 5,54% пациентов с истинной полицитемией и у 11,6% пациентов с миелофиброзом.

Анемия

При развитии анемии может потребоваться переливание эритроцитной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы или прерывания лечения руксолитинибом. Примерно 50% пациентов с миелофиброзом, участвовавших в клинических исследованиях и получавших руксолитиниб, и 37% пациентов в группе контроля в ходе исследования потребовалось переливание эритроцитной массы. У пациентов, получавших руксолитиниб, концентрация гемоглобина достигала максимально низкого уровня (на 15–20 г/л ниже исходного показателя) на 8–12 нед терапии. В дальнейшем концентрация гемоглобина постепенно повышалась и сохранялась на уровне на 10 г/л ниже исходной (до начала лечения). Данная тенденция наблюдалась независимо от того, получал ли пациент гемотрансфузию во время терапии.

У пациентов с истинной полицитемией анемия отмечалась реже (46,8%), чем у пациентов с миелофиброзом (82,4%). Анемия 3-й и 4-й степени тяжести отмечалась у 1,8% пациентов с истинной полицитемией и у 42,5% пациентов с миелофиброзом.

Нейтропения

У пациентов с миелофиброзом нейтропения 3-й и 4-й степени развивалась приблизительно к 12 нед терапии руксолитинибом. В целом нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5·109/л), в случае ее развития, была обратима и корректировалась временной отменой приема руксолитиниба. У пациентов с истинной полицитемией нейтропения была отмечена у 2 пациентов, при этом у одного из пациентов отмечено развитие нейтропении 4-й степени тяжести.

Кровотечения

Кровотечения (включая внутричерепные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния, петехии, пурпуру и другие кровотечения) были зарегистрированы у 32,6% пациентов, получавших руксолитиниб. 65,3% всех кровотечений составляли случаи развития подкожных гематом, которые отмечались у 21,3% пациентов. Частота развития кровотечений 3-й и 4-й степени тяжести составляла 4,7%. Случаи развития внутричерепных кровоизлияний были отмечены у 1% пациентов, желудочно-кишечных кровотечений — у 5% пациентов, кровотечений вследствие других причин (в т.ч. носовое кровотечение, послеоперационные кровотечения и гематурия) — у 13,3% пациентов, получавших руксолитиниб.

Инфекции

Перед применением руксолитиниба следует оценить наличие/риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. У пациентов, получавших руксолитиниб, сообщалось о случаях развития туберкулеза. Следует помнить о возможности развития активной или латентной формы туберкулеза. Не следует начинать терапию руксолитинибом до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Следует тщательно наблюдать пациентов, получающих руксолитиниб, на предмет развития симптомов инфекции и в случае необходимости незамедлительно начинать соответствующее лечение.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом В, получающих руксолитиниб, отмечалось увеличение титра ДНК вируса гепатита В как с, так и без сопровождающего увеличения активности ACT и АЛТ. Неизвестно влияние руксолитиниба на репликацию ДНК вируса гепатита В. Лечение и контроль состояния пациентов с хроническим вирусным гепатитом В следует проводить в соответствии с общепринятыми стандартами клинической практики.

Опоясывающий герпес

Перед применением руксолитиниба врачу следует обучить пациента своевременному выявлению ранних симптомов опоясывающего герпеса, сообщив о необходимости раннего начала лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

При применении руксолитиниба было получено сообщение о случае развития ПМЛ. При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение руксолитиниба.

Злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы

При применении руксолитиниба сообщалось о случаях развития злокачественных новообразований кожи, за исключением меланомы, в т.ч. базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы, а также карциномы из клеток Меркеля. В большинстве случаев у таких пациентов в анамнезе проводилось продолжительное лечение препаратами гидроксимочевины или ранее были выявлены злокачественные новообразования кожи, за исключением меланомы, или предраковые поражения кожи. Причинно-следственная связь с применением руксолитиниба не была установлена. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожных покровов у пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований кожи.

Синдром отмены

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Нарушение функции почек

У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза руксолитиниба, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза руксолитиниба при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы руксолитиниба 15 или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск.

У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы руксолитиниба 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза руксолитиниба, основанная на числе тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациенты с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающие руксолитиниб, должны тщательно наблюдаться, и при необходимости доза ЛС должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к управлению транспортными средствами и/или механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема руксолитиниба (головокружение), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Джакави: таблетки 5 и 15 мг; Novartis Pharma Stein AG (Швейцария)

МКБ-10[править]