Саквинавир

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

saquinavir

Фармакологическая группа[править]

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Характеристика вещества[править]

Саквинавир - антиретровирусное средство, ингибитор ВИЧ-протеаз

Фармакология[править]

Фармакодинамика

Саквинавир является пептидоподобным структурным миметиком специфических участков связывания протеаз на вирусных белках-предшественниках (молекула точно соответствует активным участкам протеазы ВИЧ−1 и ВИЧ−2). Саквинавир ингибирует протеазу ВИЧ, расщепление вирусных белков-предшественников в инфицированных клетках и образование активных белков, необходимых для окончательного формирования вирусных частиц, способных вызвать инфекционный процесс. В экспериментах in vitro установлено, что ингибирование саквинавиром протеазы ВИЧ и близкородственных вирусов является селективным (аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже) и обратимым. Саквинавир непосредственно действует на фермент-мишень вируса и не нуждается в метаболической активации (в отличие от нуклеозидных аналогов), поэтому обладает широким спектром действия, включающим клетки, находящиеся в покое. В клетках лимфоидного и моноцитарного ряда, в культуре лимфоцитов и моноцитов, инфицированных лабораторными штаммами или клиническими изолятами ВИЧ−1 саквинавир активен в наномолярных концентрациях. В экспериментах на культуре клеток саквинавир проявляет синергизм (аддитивное действие) в отношении ВИЧ−1 в двойных и тройных комбинациях с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, диданозин и др.) без усиления цитотоксичности.

В рандомизированных двойных слепых исследованиях показано преимущество комбинированной терапии саквинавиром в сочетании с зидовудином и/или залцитабином по сравнению с терапией только зидовудином и/или залцитабином по клиническим показателям (увеличение времени до возникновения первого состояния, определяющего диагноз СПИДа, или до летального исхода) и динамике биологических маркеров (число CD4-клеток и концентрация РНК ВИЧ в плазме). Не рекомендуется для монотерапии, так как противовирусная активность в этом случае не продемонстрирована.

После многократного проведения изолятов ВИЧ через среды с возрастающими концентрациями препарата были получены штаммы с пониженной чувствительностью к саквинавиру. При этом анализ аминокислотной последовательности изолятов свидетельствовал о замещении аминокислот в положении 48 (глицина на валин, G48V) и 90 (лейцина на метионин, L90М). У больных, получавших саквинавир и имеющих резистентные изоляты вируса, обнаружено два четко определенных и постоянных типа мутаций протеазы вируса: L90M или G48V («генотипическая резистентность»).

Развитие перекрестной резистентности с ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно вследствие различия ферментов-мишеней. Устойчивые к зидовудину изоляты ВИЧ−1 полностью чувствительны к саквинавиру, и, наоборот, изоляты, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину. Показано, что комбинация саквинавира с зидовудином ограничивает развитие устойчивости к последнему, а сочетание с зидовудином и зальцитабином может тормозить развитие резистентности к саквинавиру. В клинических изолятах встречается перекрестная резистентность с другими ингибиторами протеаз ВИЧ (индинавир, нелфинавир, ритонавир). Данные, полученные в экспериментах на животных, не свидетельствуют о наличии прямого или косвенного повреждающего действия на течение беременности, формирование эмбриона или плода и постнатальное развитие. В исследованиях in vitro мутагенного и генотоксического действия не выявлено.

Фармакокинетика

Саквинавир всасывается не полностью (около 30%). Прием высококалорийной пищи увеличивает время достижения Тmax саквинавира от 2,4 до 3,8 ч и Cmax от 3 нг/мл до 35,5 нг/мл). Абсолютная биодоступность саквинавира в присутствии пищи — в среднем 4% (1–9%), выражен эффект «первого прохождения» через печень. При многократном приеме AUC и Cmax саквинавира в 2,5 раза выше, чем после однократного. При идентичном режиме дозирования у ВИЧ-инфицированных пациентов AUC и Cmax саквинавира в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев.

Саквинавир хорошо распределяется по тканям организма. Средний объем распределения саквинавира в равновесном состоянии после в/в введения в дозе 12 мг — 700 л. Связывание саквинавира с белками плазмы составляет 98%, не зависит от концентрации в диапазоне 15–700 нг/мл. Саквинавир плохо проникает в спинномозговую жидкость (концентрация в спинно-мозговой жидкости ничтожно мала по сравнению с уровнем в плазме).

Саквинавир подвергается интенсивному метаболизму в печени, который более чем на 90% опосредуется специфическим изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, быстро превращается в ряд моно- и дигидроксилированных неактивных производных. Саквинавир характеризуется быстрым системным Cl — 1,14 л/ч/кг (80 л/ч), среднее время нахождения в организме — 7 ч. Выводится саквинавир преимущественно кишечником (96% в течение 48 ч), незначительно — с мочой (1%). Фармакокинетические параметры саквинавира при клинических исследованиях не зависели от пола испытуемых. Кумулирует при многократном приеме, в равновесном состоянии AUC возрастает на 150% по сравнению с однократным приемом.

Применение[править]

ВИЧ-инфекция, в сочетании с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.

Саквинавир: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к саквинавиру.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

На время лечения саквинавиром следует прекратить грудное вскармливание.

Саквинавир: Побочные действия[править]

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (8%), периферическая нейропатия (8%), парестезия (6%), онемение конечностей (5%), головокружение (2%), депрессия (≥ 2%), слабость (≥ 2%), астенический синдром (≥ 2%), спутанность сознания, сонливость, атаксия, судороги, суицидальная попытка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: гипертензия, гипотензия, цианоз, синкопе, тромбофлебит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны органов ЖКТ: диарея (17%), тошнота (8%), язвенный стоматит (6%), дискомфорт в брюшной полости (4%), рвота (3%), абдоминальная боль (3%), метеоризм (2%), хейлит, дисфагия, диспепсия (≥ 5%), запор (≥ 2%), кишечная непроходимость, гепатит, желтуха, портальная гипертензия.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз, ожирение, дегидратация.

Со стороны мочеполовой системы: нефролитиаз.

Со стороны кожных покровов: кожные высыпания (5%), зуд (3%), дерматит, эритема, бородавки, синдром Стивенса — Джонсона.

Прочие: оссалгия, миалгия (≥ 2%), ксерофтальмия, лихорадка, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы.

При комбинированной терапии (дополнительно):

С зальцитабином: бессонница, рвота, нарушение аппетита, гипогликемия.

С зидовудином: приливы, нарушение пигментации кожи, эйфория, бессонница, раздражительность, сухость во рту, анорексия, гипермоторика кишечника, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, расстройство мочеиспускания, миелолейкоз.

С зальцитабином и зидовудином: бессонница, снижение интеллекта, раздражительность, эйфория, нарушение зрения и вкусовых ощущений, поражение слизистых оболочек, глоссит, фарингит, одышка, нарушение аппетита, панкреатит, потливость.

Взаимодействие[править]

Сочетание с залцитабином и/или зидовудином не влияет на их всасывание, метаболизм, выведение и профиль токсичности саквинавира.

Одновременный прием с ранитидином во время еды увеличивает AUC на 67% по сравнению с таковой при приеме только с пищей. Ингибиторы фермента CYP3А4 (кларитромицин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол, миконазол, грейпфрутовый сок) увеличивают концентрацию саквинавира в плазме, не влияя на Т1/2.

Индукторы печеночных ферментов (рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон) понижают концентрацию и активность саквинавира.

Саквинавир может повышать концентрации в плазме и токсичность ЛС, являющихся субстратом для CYP3А4 (нифедипин, верапамил, дилтиазем, дапсон, клиндамицин, хинидин, алкалоиды спорыньи). Одновременный прием бензодиазепинов, метаболизирующихся CYP3A4 (мидазолам, триазолам), может сопровождаться пролонгированием их седативного действия.

Саквинавир увеличивает (взаимно) AUC и Cmax ритонавира, невирапина, индинавира, нелфинавира, кларитромицина, терфенадина.

Саквинавир: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, не позднее 2 ч после приема пищи.

Стандартный режим дозирования

В комбинации с ритонавиром — 1000 мг саквинавира 2 раза в сутки и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки.

В комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Может потребоваться уменьшение дозы саквинавира.

Меры предосторожности[править]

Рекомендуется строго соблюдать режим приема саквинавира.

При возникновении тяжелых токсических явлений лечение саквинавиром следует прервать.

В период лечения саквинавиром необходим мониторинг уровня гликемии в связи с возможностью развития гипергликемии или сахарного диабета.

Коррекции дозы саквинавира у больных с легким и умеренным поражением почек и печени не требуется. Известны случаи ухудшения состояния печени и появления портальной гипертензии у пациентов с уже имевшимся гепатитом В или С, циррозом или другой патологией печени (причинная связь с приемом саквинавира не установлена). При легкой и умеренной почечной и/или печеночной недостаточности лечение не сопровождается ухудшением лабораторных показателей.

У больных гемофилией типа А и В повышается риск кровотечения и спонтанного образования гематом.

Возможно перераспределение и накопление жировой клетчатки по типу центрального ожирения, отложение жира на задней поверхности шеи («климактерический горбик»).

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Инвираза: таблетки, покрытые оболочкой 500 мг. «Ф. Хоффманн-Ля Рош»

МКБ-10[править]