Селперкатиниб — различия между версиями

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск
(Селперкатиниб — различия между версиями: Противопоказания)
(Применение при беременности и кормлении грудью)
 
Строка 55: Строка 55:
 
Селперкатиниб противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.
 
Селперкатиниб противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.
  
Кормление грудью противопоказано во время во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.
+
Кормление грудью противопоказано во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.
  
 
=== Побочные действия ===
 
=== Побочные действия ===

Текущая версия на 11:45, 17 мая 2020

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Selpercatinib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства - ингибиторы киназ

Характеристика вещества[править]

Селперкатиниб - ингибитор RET-киназы

Фармакология[править]

Механизм действия

Селперкатиниб является ингибитором киназы. Селперкатиниб ингибировал ген RET дикого типа и множественные мутированные изоформы RET, а также VEGFR1 и VEGFR3 со значениями IC50 в диапазоне от 0,92 нМ до 67,8 нМ. В других ферментных анализах селперкатиниб также ингибировал FGFR 1, 2 и 3 при более высоких концентрациях, которые все еще были клинически достижимыми. В клеточных анализах селперкатиниб ингибировал RET в 60 раз более низких концентрациях, чем FGFR1 и 2, и в 8 раз, чем VEGFR3.

Точечные мутации в гене RET или хромосомные перестройки, включающие слияние RET, могут приводить к формированию конститутивно активированным химерным белкам слияния RET, которые могут действовать как онкогенные драйверы, способствуя пролиферации клеток опухолевых клеточных линий. На моделях опухолей in vitro и in vivo селперкатиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках, несущих конститутивную активацию белка RET в результате слияний и мутаций генов, включая CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M и RET M918T. Кроме того, селперкатиниб проявлял противоопухолевую активность у мышей, интракраниально имплантированных RET-позитивной опухолью, полученной от пациента.

Фармакокинетика

Фармакокинетику селперкатиниба оценивали у пациентов с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями, которым вводили по 160 мг два раза в сутки. AUC и Cmax селперкатиниба увеличивались в несколько большей степени, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 20 мг один раз в сутки до 240 мг два раза в сутки (от 0,06 до 1,5 максимальной рекомендуемой общей суточной дозы).

Равновесное состояние достигалось примерно через 7 дней приема селперкатиниба, Cmax - 2,980 (CV=53%) нг/мл, AUC0-24h селперкатиниба составил 51,600 (CV=58%) нг*ч/мл.

Абсорбция

Tmax селперкатиниба составляет 2 ч. Средняя абсолютная биодоступность капсул селперкатиниба у здоровых составляет 73% (60%-82%).

Никаких клинически значимых различий в AUC или Cmax селперкатиниба не наблюдалось после приема пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vss/F) селперкатиниба составляет 191 л.

Связывание селперкатиниба с белками плазмы крови составляет 97%.

Выведение

Клиренс (CL/F) селперкатиниба составляет 6 л/ч, а период полувыведения - 32 ч.

Метаболизм

Селперкатиниб метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4. После однократного перорального приема 160 мг меченного селперкатиниба, неизмененный селперкатиниб составлял 86%.

Экскреция

После однократного перорального приема 160 мг меченного селперкатиниба, 69% введенной дозы было выделено с калом (14% неизмененный) и 24% с мочой (12% неизмененный).

Применение[править]

Селперкатиниб показан для лечения:

  • метастатического RET-альтерированного немелкоклеточного рака легкого у взрослых,
  • медуллярного рака с RET-мутацией щитовидной железы у взрослых и детей старше 12 лет;
  • прогрессирующего или метастатического рака щитовидной железы с RET-слиянием у взрослых и детей старше 12 лет, которые нуждаются в системной терапии и которые устойчивы к радиоактивному йоду.

Селперкатиниб — различия между версиями: Противопоказания[править]

Нет.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Селперкатиниб противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.

Кормление грудью противопоказано во время приема селперкатиниба и в течение не менее 1 недели после приема последней дозы селперкатиниба.

Селперкатиниб — различия между версиями: Побочные действия[править]

Серьезные побочные реакции возникли у 33% пациентов, получавших селперкатиниб в ходе клинических исследований. Наиболее частой серьезной побочной реакцией (≥ 2% пациентов) была пневмония. Побочные реакции со смертельным исходом имели место у 3% пациентов; фатальные побочные реакции, возникшие у >1 пациента, включали сепсис (n = 3), остановку сердца (n = 3) и дыхательную недостаточность (n = 3).

Наиболее распространенными (≥ 25%) побочными реакциями приема селперкатиниба, включая лабораторные отклонения, были: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня глюкозы, лейкоцитопения, снижение уровня альбумина, снижение уровня кальция, сухость во рту, диарея, повышение уровня креатинина, увеличение уровня щелочной фосфатазы, гипертония, утомляемость, отеки, тромбоцитопения, повышение общего холестерина, сыпь, снижение уровня натрия и запоры.

Взаимодействие[править]

Влияние других ЛС на селперкатиниб

Антациды

Совместный прием селперкатиниба с кислотоснижающими ЛС снижает экспозицию селперкатиниба в плазме крови, что может снизить противоопухолевую активность селперкатиниба.

Избегайте одновременного использования ингибиторов протонной помпы, антагонистов Н2-рецепторов и местных антацидов с селперкатинибом.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A

Совместный прием селперкатиниба с сильным или умеренным ингибитором CYP3A повышает экспозицию селперкатиниба в плазме крови, что может увеличить риск побочных реакций селперкатиниба, включая пролонгацию интервала QTc.

Избегайте совместного использования сильных и умеренных ингибиторов CYP3A с селперкатинибом. Если нельзя избежать совместного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP3A с селперкатинибом, уменьшите дозировку селперкатиниба и чаще контролируйте интервал QT с помощью ЭКГ.

Сильные и умеренные индукторы CYP3A

Совместный прием селперкатиниба с сильным или умеренным индуктором CYP3A снижает экспозицию селперкатиниба в плазме крови, что может снизить противоопухолевую активность селперкатиниба.

Избегайте совместного приема сильных или умеренных индукторов CYP3A с селперкатинибом.

Влияние селперкатиниба на другие ЛС

Субстраты CYP2C8 и CYP3A

Селперкатиниб является умеренным ингибитором CYP2C8 и слабым ингибитором CYP3A. Совместный прием селперкатиниба с субстратами CYP2C8 и CYP3A повышает их экспозицию в плазме крови, что может увеличивать риск развития побочных реакций субстратов CYP2C8 и CYP3A.

Избегайте совместного приема селперкатиниба с субстратами CYP2C8 и CYP3A, когда минимальные изменения концентрации могут привести к усилению побочных реакций последних.

ЛС, пролонгирующие интервал QT

Селперкатиниб может удлинять интервал QTc. Чаще проводите мониторинг интервала QT у пациентов, которые нуждаются в лечении сопутствующими препаратами, которые также пролонгируют интервал QT.

Селперкатиниб — различия между версиями: Способ применения и дозы[править]

Рекомендуемая разовая дозировка селперкатиниба составляет 120 мг при массе тела менее 50 кг и 160 мг при массе тела более 50 кг. Селперкатиниб принимается внутрь два раза в сутки. Курс лечения селперкатинибом продолжают до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Меры предосторожности[править]

Гепатотоксичность

Серьезные побочные реакции со стороны печени наблюдались у 2,6% пациентов, получавших селперкатиниб в ходе клинических испытаний. Повышение АСТ отмечалось у 51% пациентов, в том числе 3 или 4 степени тяжести у 8%, а повышение АЛТ - у 45%, в том числе 3 или 4 степени - у 9% пациентов. Среднее время до начала повышения АСТ составляло 4,1 недели (диапазон: от 5 дней до 2 лет), а АЛТ - 4,1 недели (диапазон: от 6 дней до 1,5 лет).

Необходимо контролировать уровни АЛТ и АСТ до начала приема селперкатиниба, затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии селперкатинибом, а затем ежемесячно. В зависимости от выраженности проявлений гепатотоксичности необходимо приостановить прием селперкатиниба, сократить дозу или прекратить использование селперкатиниба.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия отмечалась у 35% пациентов, включая артериальную гипертонию 3 степени у 17% и 4 степень тяжести у одного (0,1%) пациента. В целом, у 4,6% пациентов потребовалось временно прекратить прием селперкатиниба, а у 1,3% снизить дозу селперкатиниба.

Не рекомендуется начинать прием селперкатиниба у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Необходимо контролировать артериальное давление через 1 неделю после начала приема селперкатиниба, а затем ежемесячно после этого и в соответствии с клиническими показаниями. В зависимости от выраженности артериальной гипертонии необходимо приостановить прием селперкатиниба, сократить дозу или прекратить использование селперкатиниба.

Пролонгация интервала QT

Селперкатиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT. Пролонгация интервала QTcF до >500 мс было отмечено у 6% пациентов, а увеличение интервала QTcF по меньшей мере на 60 мс относительно исходного уровня было зарегистрировано у 15% пациентов. Селперкатиниб не изучался на пациентах с клинически значимым активным сердечно-сосудистым заболеванием или с недавним инфарктом миокарда.

Необходим регулярный мониторинг пациентов, которые имеют значительный риск развития пролонгации интервала QTc, в том числе у пациентов с синдромами длительного QT, клинически значимыми брадиаритмиями и тяжелой или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Оцените интервал QT, электролиты и уровень ТТГ перед началом приема селперкатиниба и периодически во время курса лечения. Корректируйте гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию до начала приема селперкатиниба и во время курса лечения.

Контролируйте интервал QT чаще, если селперкатиниб принимается совместно с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A, а также с ЛС, которые пролонгируют интервал QTc.

В зависимости от выраженности удлинения интервала QT необходимо приостановить прием селперкатиниба, сократить дозу или прекратить использование селперкатиниба.

Кровотечения

Серьезные, в том числе смертельные кровотечения могут наблюдаться на фоне приема селперкатиниба. Геморрагические осложнения ≥ 3 степени тяжести отмечалась у 2,3% пациентов, получавших селперкатиниб, в том числе у 3 (0,4%) пациентов произошли фатальные кровоточения, в том числе по одному случаю - кровоизлияние в мозг, кровотечение в месте трахеостомии и кровохарканье.

Прекратите прием селперкатиниба у пациентов с тяжелым или угрожающим жизни кровоточением.

Повышенная чувствительность

Гиперчувствительность отмечалась у 4,3% пациентов, получавших селперкатиниб, в том числе гиперчувствительность 3 степени тяжести у 1,6%. Среднее время до проявлений гиперчувствительности составило 1,7 недели (диапазон: от 6 дней до 1,5 лет). Симптомы и провления гиперчувствительности включали в себя лихорадку, сыпь и артралгии или миалгии с одновременным снижением уровня тромбоцитов и повышением трансаминаз.

При развитии гиперчувствительности прием селперкатиниб следует приостановить и назначить кортикостероиды в дозе 1 мг/кг. После разрешения осложнения можно возобновить прием селперкатиниба в меньшей дозе с ее постепенным повышением каждую неделю до достижения дозы, принимавшейся до развития гиперчувствительности. Откажитесь от приема селперкатиниба при рекуррентной гиперчувствительности.

Нарушение заживления ран

Нарушение заживления ран может наблюдаться у пациентов, которые получают препараты, которые ингибируют сигнальный путь эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). Селперкатиниб может отрицательно влиять на заживление ран.

Откажитесь от приема селперкатиниба не менее чем за 7 дней до плановой операции. Не начинайте прием селперкатиниба в течение по крайней мере 2 недель после проведения серьезной операции до адекватного заживления ран.

Условия хранения[править]

При комнатной температуре.

Торговые наименования[править]

Ретевмо: капсулы 40 и 80 мг; Lilly

МКБ-10[править]