Трабектедин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Trabectedin

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Характеристика вещества[править]

Трабектедин - алкалоид природного происхождения, выделенный из Карибского оболочника (Ecteinascidia turbinata).

Фармакология[править]

Механизм действия

Трабектедин подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией. Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла.

Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro в ряде культур клеток опухолей человека и in vivo в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.

В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.

Фармакокинетика

Системная экспозиция трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоро­стью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответст­вует многокамерной модели распределения с периодом полувыведения 175 часов. При введении 1 раз в 3 недели накопления трабектедина в плазме крови не выявлено.

Распределение

Трабектедин имеет большой объем распре­деления (> 5000 л), что согласуется с экс­тенсивным распределением по перифериче­ским тканям.

Трабектедин в значительной степени связы­вается с белками плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соот­ветственно 2,23% и 2,72%.

Метаболизм

Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях трабектедина происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина.

Существенного глюкуронирования трабек­тедина не наблюдалось.

Выведение

После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизме­ненном виде с мочой и калом выводится < 1% введенной дозы трабектедина. Клиренс трабектедина в цельной крови равен при­мерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в пече­ни может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28 - 49%.

Применение[править]

Трабектедин показан:

Трабектедин: Противопоказания[править]

Активная тяжелая или неконтролируемая инфекция, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к трабектедину.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Применение трабектедина при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Трабектедин: Побочные действия[править]

Наиболее часто: тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ.

Летальный исход в результате побочных реакций наблюдался у 1.9% пациентов и наступал обычно в результате комбинации побочных реакций, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; в некоторых случаях наблюдался сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Смертность вследствие поражения печени не превышала 1%.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, извращение вкуса, периферическая сенсорная невропатия/парестезии, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, приливы.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Дерматологические реакции: алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в пояснице, повышение уровня КФК, повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня альбумина в крови, обезвоживание, гипокалиемия, периферические отеки, снижение массы тела.

Прочие: слабость, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций, реакции в месте введения, повышение уровня креатинина в крови.

Взаимодействие[править]

Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности трабектедина.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина.

Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности трабектедина в отношении ЦНС, не установлена. Следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов Р-гликопротеина.

Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro. Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 при применении трабектедина в дозе 1.1 мг/м2 по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.

Следует избегать совместного применения трабектедина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Если это не представляется возможным, то необходимо проводить тщательный мониторинг токсичности, а также следует рассмотреть возможность уменьшения дозы трабектедина.

При одновременном применении трабектедина с фенитоином возможно уменьшение абсорбции фенитоина, что приводит к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином.

Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с живыми ослабленными вакцинами. Совместное применение трабектедина и вакцины против желтой лихорадки противопоказано.

В период лечения трабектедином пациенты должны избегать употребления алкоголя из-за гепатотоксичности.

Трабектедин: Способ применения и дозы[править]

Трабектедин вводят в виде 24-часовой в/в инфузии предпочтительно через центральный венозный катетер.

Рекомендуемая начальная доза трабектедина составляет 1.5 мг/м2 с интервалом в 3 недели.

Меры предосторожности[править]

Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина вероятно усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.

Обратимое острое повышение активности ACT и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию трабектедином. Пациентам с повышенной активностью ACT, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами введения трабектедина может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения трабектедином следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с клиренсом креатинина < 30 мл/мин в монотерапии или у больных с клиренсом креатинина < 60 мл/мин в составе комбинированной терапии.

До начала лечения трабектедином, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. Трабектедин не следует назначать пациентам с нейтропенией менее 1500/мкл, тромбоцитопенией менее 100 000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией рекомендуется уменьшение дозы.

При комбинированной терапии трабектедина очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.

Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном. При необходимости можно применять дополнительные противорвотные средства.

Трабектедин нельзя применять у пациентов с активностью креатинфосфокиназы, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза.

Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности креатинфосфокиназы имели 4 % и 2 % при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах, следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. Применение трабектедина прекращают до полного разрешения рабдомиолиза. Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами.

Настоятельно рекомендуется проводить инфузию трабектедина через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены возможно развитие потенциально тяжелых реакций в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует.

В постмаркетинговом периоде наблюдения были выявлены редкие случаи реакций гиперчувствительности (очень редко - со смертельных исходом) как при монотерапии, так и при комбинированной терапии трабектедином.

Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышается риск гепатотоксичности.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении трабектедина.

Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому трабектедин не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

При случайном попадании трабектедина на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды.

Некоторые побочные эффекты трабектедина, такие как слабость, астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема трабектедина.

Условия хранения[править]

При температуре 2–8 °C. После растворения срок хранения раствора не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

Торговые наименования[править]

Йонделис: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг; Джонсон & Джонсон

МКБ-10[править]