Траметиниб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Trametinib

Фармакологическая группа[править]

Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

Характеристика вещества[править]

Траметиниб - ингибитор протеинкиназы.

Фармакология[править]

Механизм действия

Монотерапия

Траметиниб — обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2). Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом

Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Комбинация двух ЛС обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамка

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после его многократного применения в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения Сmах составляет 1,5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг траметиниба в виде таблеток — 72% относительно в/в вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (Сmах и AUC) после многократного применения траметиниба было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг в сутки средние геометрические значения Сmах, AUC0–t и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг·ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. Отношение «Сmахmin» было низким - 1,8. Вариабельность между пациентами была низкой - <28%. После применения однократной дозы траметиниба с калорийной, содержащей много жиров пищей с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение Сmах и AUC траметиниба на 70 и 10% соответственно, в сравнении с применением натощак.

Распределение

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения траметиниба в центральном компартменте (Vc/F) — 214 л.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами 1b/с и 2, а также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого 14С-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения. Однако исходя из профиля метаболитов после многократного применения траметиниба, ≥75% связанного с препаратом вещества в плазме представлено исходным соединением.

Выведение

На основании популяционной фармакокинетической модели, предполагаемое T1/2 траметиниба — от 3,9 до 4,8 дней. Кажущийся клиренс — 4,9 л/ч.

После приема внутрь 14С-траметиниба >80% радиоактивного вещества выделялось с фекалиями, <20% — с мочой, <0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

Комбинация с дабрафенибом

Совместное применение траметиниба в дозе 2 мг ежедневно с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 23% и повышению AUC десметилдабрафениба на 33%, не было изменений AUC траметиниба или гидроксидабрафениба.

Применение[править]

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом:

Траметиниб в виде монотерапии:

Для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600. Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Траметиниб: Противопоказания[править]

Повышенная чувствительность к траметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, окклюзия вен сетчатки (ОВС).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или если беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.

Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Траметиниб: Побочные действия[править]

Монотерапия траметинибом

Нежелательные реакции траметиниба указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Часто — лимфатический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — носовое кровотечение, пневмонит; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины на коже.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — повышение активности КФК в крови; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто — отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции мочевыводящих путей — очень часто/часто; назофарингит — очень часто; панникулит — часто; фолликулит — часто; паронихия; пустулезная сыпь — часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома — часто; папиллома, в т.ч. папиллома кожи — часто; себорейный кератоз — часто; акрохордон (мягкая бородавка) — часто; новый случай первичной меланомы — нечасто.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — очень часто; анемия — часто; тромбоцитопения — часто; лейкопения — часто.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — нечасто.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — очень часто; обезвоживание — часто; гипергликемия — часто; гипонатриемия — часто; гипофосфатемия — часто.

Со стороны нервной системы: головная боль — очень часто; головокружение — очень часто.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения — часто; нарушение зрения — часто; хориоретинопатия — нечасто; увеит — нечасто; отслойка сетчатки — нечасто; периорбитальный отек — нечасто.

Со стороны сердца: снижение фракции выброса — часто; дисфункция левого желудочка — нечасто; сердечная недостаточность — нечасто.

Со стороны сосудов: гипертензия — очень часто; кровотечение — очень часто.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Гипотензия — часто; лимфатический отек — нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — очень часто; одышка — часто; пневмонит — нечасто; интерстициальная легочная болезнь — нечасто.

Со стороны ЖКТ: боль в животе — очень часто; запор — очень часто; диарея — очень часто; тошнота — очень часто; рвота — очень часто; сухость во рту — часто; стоматит — часто; панкреатит — нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ — очень часто; повышение активности АСТ — очень часто; повышение активности ЩФ в крови — часто; повышение активности ГГТ — часто.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи — очень часто; зуд — очень часто; сыпь — очень часто; акнеформный дерматит — очень часто; эритема — часто; актинический кератоз — часто; ночная потливость — часто; гиперкератоз — часто; алопеция — часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — часто; гипергидроз — часто; повреждения кожи — часто; панникулит — часто; поверхностные трещины на коже — часто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — очень часто; миалгия — очень часто; боль в конечностях — очень часто; мышечные спазмы — часто; повышение активности КФК в крови — часто; рабдомиолиз — нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность — часто; нефрит — нечасто; острая почечная недостаточность — нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость — очень часто; периферический отек — очень часто; лихорадка — очень часто; озноб — очень часто; астения — очень часто; воспаление слизистых оболочек — часто; гриппоподобный синдром часто; отек лица — часто.

Взаимодействие[править]

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие ЛС влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении.

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других ЛС через взаимодействия с изоферментами CYP цитохрома или переносчиками.

Комбинация траметиниба с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям Сmax и AUC дабрафениба или траметиниба.

Траметиниб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для лечения траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом — 2 мг внутрь 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба не оценивали у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении траметиниба. В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ, у пациентов, получавших лечение траметинибом в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 мес. Следует применять с осторожностью траметиниб у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением траметиниба. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 нед после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации.

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы. При восстановлении ФВЛЖ лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение траметинибом отменяют без возможности возобновления.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД. Следует измерять АД перед назначением и далее во время лечения траметинибом, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании фазы III у 2,4% пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

Следует воздерживаться от применения траметиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч. у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение траметинибом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. У трех из 209 пациентов (1%), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании фазы III, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием траметиниба. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения.

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и окклюзию вен сетчатки (ОВС). В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения. Траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с ОВС.

Перед началом и в процессе лечения траметинибом следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение траметинибом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС необходима модификация дозы траметиниба. У пациентов с ОВС лечение траметинибом следует полностью прекратить.

Сыпь

В клинических исследованиях траметиниба сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов при монотерапии и у 30% пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом. В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Лихорадка

Лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом. У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии.

Приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжелой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы пли прерывания лечения.

Нарушения со стороны печени

В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 нед в течение 6 мес после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные по применению траметиниба у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение траметиниба требует осторожности.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Мекинист: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0.5, 1 и 2 мг; ГлаксоСмитКляйн

МКБ-10[править]