Фезотеродин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Fezoterodine

Фармакологическая группа[править]

м-Холинолитики

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Механизм действия

Фезотеродин — конкурентный, специфический антагонист мускариновых рецепторов. Фезотеродин снижает число мочеиспусканий и эпизодов императивного недержания мочи, увеличивает средний объем при мочеиспускании.

Фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется неспецифическими эстеразами плазмы крови до 5-гидроксиметилового производного — основного фармакологически активного метаболита, определяющего антимускариновую активность фезотеродина.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь фезотеродин не определяется в плазме крови вследствие быстрого и интенсивного гидролиза неспецифическими эстеразами. Биодоступность активного метаболита фезотеродина составляет 52%. После однократного или многократного перорального приема фезотеродина в дозах от 4 до 28 мг концентрации активного метаболита в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе. Тmах в плазме крови — приблизительно 5 ч. При многократном приеме фезотеродин не кумулирует.

Влияние пищи

Прием пищи не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику фезотеродина. В исследовании воздействия пищи на фармакокинетику фезотеродина у 16 здоровых мужчин-добровольцев сопутствующий прием пищи увеличивал AUC активного метаболита фезотеродина примерно на 19% и Cmах на 18%. Фезотеродин можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Активный метаболит фезотеродина плохо связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 50%, преимущественно с альбуминами и альфа1-кислым гликопротеином).

Метаболизм

После перорального приема фезотеродин быстро и интенсивно гидролизируется до активного метаболита, который в дальнейшем метаболизируется в печени до карбоксилированного, карбокси-N-дезизопропилового и N-дезизопропилового метаболитов с участием изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не вносит существенный вклад в антимускариновую активность фезотеродина. Средние значения Cmax и AUC активного метаболита фезотеродина были соответственно в 1,7 и 2,1 раза выше у пациентов медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6, чем у быстрых метаболизаторов.

Выведение

Выведение активного метаболита фезотеродина осуществляется преимущественно через почки (приблизительно 70%). Выводится через почки в виде активного метаболита (16%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилового метаболита (18%) и N-дезизопропилового метаболита (1%); небольшое количество (7%) выводится через кишечник. T1/2 активного метаболита после перорального приема фезотеродина составляет приблизительно 7 ч.

Применение[править]

Симптоматическая терапия синдрома гиперактивного мочевого пузыря (частое мочеиспускание и/или императивные позывы на мочеиспускание, и/или императивное недержание мочи).

Фезотеродин: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к фезотеродину, задержка мочи, заболевания ЖКТ, сопровождающиеся замедленной эвакуацией содержимого желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, миастения gravis, язвенный колит, токсический мегаколон, тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью), совместный прием фезотеродина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 пациентами с тяжелым или умеренным нарушением функции печени или почек, дети и подростки младше 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Применение фезотеродина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Фезотеродин не следует применять в период кормления грудью, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Фезотеродин: Побочные действия[править]

Наиболее распространенные реакции: сухость в полости рта, запор, сухость глаз и диспепсия.

Ниже представлены нежелательные реакции фезотеродина, встречающиеся очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10) или нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — извращение вкуса, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто — сухость в горле; нечасто — боль в гортани и глотке, кашель, сухость слизистых носовой полости.

Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль в животе, диарея, диспепсия, запор, тошнота, метеоризм; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в животе.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто — дизурия; нечасто — задержка мочи (в т.ч. ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, нарушения мочеиспускания), затрудненное начало мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — кожные высыпания; сухость кожи, кожный зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек.

Прочие: часто — бессонница; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, утомляемость, повышение активности АЛТ; повышение активности ГГТП; редко — спутанность сознания. В клинических исследованиях случаи повышения активности ферментов печени в группе фезотеродина регистрировались с одинаковой частотой по сравнению с таковой в группе плацебо.

Взаимодействие[править]

Фармакологическое взаимодействие

Следует соблюдать осторожность при параллельном назначении с фезотеродином других м-холиноблокаторов (например амантадин, трициклические антидепрессанты, некоторые нейролептики), т.к. это может привести к усилению терапевтических и побочных эффектов (в частности запор, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, задержка мочи).

Фезотеродин может снижать эффективность ЛС, стимулирующих моторику ЖКТ, например метоклопрамида.

Фармакокинетическое взаимодействие

В терапевтических концентрациях активный метаболит фезотеродина не ингибирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 или CYP3А4 и не индуцирует активность изоферментов CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19 или CYP3А4. Таким образом, вероятность влияния фезотеродина на клиренс ЛС, метаболизирующихся при участии данных ферментов, незначительна.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

При применении кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки в течение 5 дней отмечалось угнетение изофермента CYP3A4, что приводило к увеличению Сmах и AUC активного метаболита фезотеродина после приема 8 мг фезотеродина в 2 и 2,3 раза соответственно у быстрых метаболизаторов по изоферменту CYP2D6 и в 2,1 и 2,5 раза у медленных метаболизаторов по изоферменту CYP2D6.

При параллельном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, ритонавир и все усиленные ритонавиром режимы антиретровирусной терапии на основе ингибиторов протеаз), максимальная доза фезотеродина не должна превышать 4 мг.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней активности

Исследований, оценивающих влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 средней активности (например ампренавир, апрепитант, дилтиазем, эритромицин, флуконазол, фосампренавир, верапамил, грейпфрутовый сок) на фармакокинетику фезотеродина, не проводилось. Однако в этом случае также ожидается увеличение экспозиции активного метаболита фезотеродина, хотя и в меньшей степени, нежели при параллельном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Индукторы изофермента CYP3A4

При применении рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки отмечается индукция изофермента CYP3A4, что приводит к снижению Сmах и AUC активного метаболита фезотеродина соответственно на 70 и 75% после применения 8 мг фезотеродина внутрь. Терминальный T1/2 активного метаболита не изменялся. Индукция изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации фезотеродина ниже терапевтической. Прием совместно с фезотеродином сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) не рекомендуется.

Ингибиторы CYP2D6

Взаимодействие фезотеродина с ингибиторами CYP3D6 не изучали. У медленных метаболизаторов по CYP2D6, демонстрирующих максимальное ингибирование изофермента CYP2D6, Сmах и AUC активного метаболита были увеличены в 1,7 и 2 раза соответственно. Корректировка дозы фезотеродина в присутствии ингибиторов CYP2D6 не требуется.

Пероральные контрацептивы

Исследование взаимодействия проводилось у 30 здоровых женщин, принимающих пероральные контрацептивы, содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела, в перекрестном исследовании с 2-мя периодами. Пациенты были рандомизированы для сопутствующего получения плацебо или фезотеродина (8 мг 1 раз в день) на 1–14-й день гормонального цикла в течение 2-х последовательных циклов. Фармакокинетика этинилэстрадиола и левоноргестрела были оценены на 13-й день каждого цикла. Фезотеродин увеличивал AUC и Сmах этинилэстрадиола на 1–3% и снижал AUC и Сmах левоноргестрела на 11–13%.

Варфарин

В перекрестном исследовании 14 здоровых мужчин-добровольцев (18–55 лет) получали однократную пероральную дозу варфарина 25 мг, либо получали ту же дозу на 3-й день после применения фезотеродина 1 раз в сутки в течение 9 дней в дозе 8 мг. По сравнению с приемом только варфарина, Сmах и AUC S-варфарина были ниже на ~ 4%, наряду с тем что Сmах и AUC R-варфарина были ниже примерно на 8 и 6% при совместном приеме, что предполагает отсутствие значимого фармакокинетического взаимодействия.

Не выявлено статистически значимых изменений измеренных фармакодинамических параметров антикоагулянтной активности варфарина (МНОmах, AUCМНО), отмечено только небольшое снижение МНОmах ~ 3% при совместном применении по сравнению с применением только одного варфарина.

Фезотеродин: Способ применения и дозы[править]

Внутрь. Рекомендуемая начальная доза фезотеродина — 4 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 8 мг 1 раз в сутки в зависимости от индивидуального ответа на лечение. Максимальная рекомендуемая суточная доза фезотеродина — 8 мг.

Полный терапевтический эффект развивается в период между 2–8 нед регулярного приема фезотеродина. Таким образом, следует оценивать эффективность лечения через 8 нед терапии.

Меры предосторожности[править]

Имеются сообщения о развитии ангионевротического отека при применении фезотеродина. В некоторых случаях данный побочный эффект развивался после приема первой дозы ЛС. В случае развития ангионевротического отека следует отменить прием фезотеродина и назначить соответствующую терапию.

Перед началом терапии фезотеродином следует исключить органические причины симптоматики. До настоящего времени безопасность и эффективность фезотеродина у больных нейрогенной гиперактивностью детрузора не установлены.

Перед назначением фезотеродина необходимо оценить другие причины учащенного мочеиспускания (проводимое лечение сердечной недостаточности или заболеваний почек). При наличии инфекций мочевыводящих путей следует провести соответствующую антибактериальную терапию.

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами вследствие возможного развития таких побочных эффектов фезотеродина, как снижение четкости зрения, головокружение и сонливость.

Таблетки с пролонгированным высвобождением фезотеродина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать лицам, страдающим редкими врожденными нарушениями обмена веществ: непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Товиаз: таблетки пролонгированного действия 4 и 8 мг; Pfizer Inc. (США)

МКБ-10[править]