Финголимод

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Fingolimod

Фармакологическая группа[править]

Иммунодепрессанты

Характеристика вещества[править]

Фармакология[править]

Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецепторов). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимода фосфата. В низких наномолярных концентрациях финголимода фосфат связывается с S1Р-рецепторами лимфоцитов 1, 3, и 4 типов и быстро проникает в ЦНС через гематоэнцефалический барьер, связываясь с S1Р-рецепторами нервных клеток 1, 3, и 5 типов. Связывая S1Р-рецепторы лимфоцитов, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме. При этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов в организме.

Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.

Фармакокинетика

Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимода фосфата.

При приеме внутрь абсорбируется ≥ 85 % дозы финголимода. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации 12-16 ч). Финголимод абсорбируется медленно и в значительной степени (≥ 85 %). Абсолютная биодоступность финголимода при приеме внутрь составляет 93 %. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема финголимода (1 раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 500 мкг или 1,25 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимода фосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе. Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию или системную экспозицию финголимода или финголимода фосфата.

Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция в клетках крови 86 %). Финголимода фосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови < 17 %). Финголимод и финголимода фосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (> 99 %). Связывание финголимода и финголимода фосфата с белками не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1,200±260 л).

У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом посредством изофермента цитохрома Р450 4F2, и последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита и с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов церамида финголимода.

После однократного приема внутрь в плазме крови выявлялись (в течение приблизительно 1 месяца) неизмененный финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %)), неактивные метаболиты (М3 кислый карбоксильный метаболит (8 %), метаболиты церамида М29 (9 %) и М30 (7 %)).

Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимода фосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, поэтому значения периода полувыведения близкие.

После приема внутрь около 81 % дозы финголимода выводятся с мочой в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимода фосфат не выводятся с мочой, но являются основными соединениями в кале (количество каждого < 2,5 % от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89 % дозы.

Применение финголимода у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) приводит к повышению системной экспозиции на 103 % и 29 % для финголимода и финголимода фосфата соответственно. Период полувыведения финголимода удлиняется на 50 %.

Применение[править]

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) у взрослых и детей старше 10 лет.

Финголимод: Противопоказания[править]

  • Повышенная чувствительность к финголимоду;
  • синдром иммунодефицита;
  • повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометировааных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом;
  • активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез);
  • выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базальноклеточного рака кожи.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Финголимод противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Финголимод: Побочные действия[править]

Инфекции и инвазии: очень часто - грипп; часто - бронхит, опоясывающий лишай, отрубевидный лишай; нечасто - пневмония.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.

Психические нарушения: часто - депрессия; нечасто - ухудшение настроения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.

Со стороны сердца: часто - брадикардия, AV-блокада.

Со стороны сосудов: повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Изменения лабораторных показателей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов (ACT, ГГТ, ACT); часто - повышение триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.

Взаимодействие[править]

Фармакодинамическое взаимодействие

Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. ГКС) или иммуномодуляторами. Поскольку ГКС обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, прилучавших короткие курсы ГКС (в течение 5 дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.

Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавшим ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб или митоксантрон.

Ограничен опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать ЧСС (например, дигоксином). Применение этих препаратов в комбинации может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, финголимод не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства.

Применение финголимода у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, не следует назначать вместе с данными противоаритмическими препаратами.

Фармакокинетическое взаимодействие

Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP , маловероятно.

Влияние финголимода и финголимода фосфата на метаболизм совместно назначаемых препаратов

Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимода фосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2 D 6, 2Е1, ЗА4/5 или 4А9/11). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата клинически маловероятно.

Способность финголимода и финголимода фосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм совместно назначаемых препаратов

В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома ЗА4, 1А2, 4 F 2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома ЗА, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4 F 2; финголимода фосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно.

Транспортные белки

Финголимод, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.

Циклоспорин

Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение финголимода в дозе 0.5 мг/сут и пероральных контрацептивов этинилэстрадиол/левоноргестрел не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.

Кетоконазол

В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза/сут до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1.7 раза).

Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем

На экспозицию финголимода и финголимода фосфата не оказывало влияние одновременное применение вместе с изопреналином или атропином.

Одновременное применение с атенололом, дилтиаземом или циклоспорином не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимода фосфата.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза/сут и 2 мг финголимода однократно существенно не повлияло на AUC финголимода и финголимода фосфата, уменьшив их приблизительно на 40%.

Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.

Потенциальные лекарственные взаимодействия

В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимода фосфата.

Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, ГКС и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (<20%) финголимода и финголимода фосфата.

Вакцинация

Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении финголимода не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии финголимодом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.

Финголимод: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.

Рекомендуемая доза финголимода — 1 капс. (0,5 мг) 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Поскольку безопасность терапии финголимодом у пациентов с патологической брадикардией, обусловленной атривентрикулярной блокадой II и III степени (текущей или в анамнезе) или с синдромом слабости синусового узла не изучалась, у данной категории пациентов финголимод следует применять только в случае, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск (возможность развития тяжелых аритмий) и под контролем состояния пациентов.

Также необходима осторожность у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений в покое - менее 55 ударов в минуту (низкая частота сердечных сокращений, не связанная с нарушениями функции сердца), а также при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов).

Поскольку при применении финголимода возможно повышение риска развития инфекций во время лечения финголимодом у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому на этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций.

При развитии тяжелых инфекций на фоне терапии финголимодом лечение необходимо прекратить. Возобновлять лечение следует только в случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку на фоне терапии финголимодом возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца приема, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось пациентам с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии финголимодом.

При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии финголимодом необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии не изучался. Возобновлять лечение следует только, если польза от терапии превышает возможный риск.

Учитывая возможное влияние финголимода на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость после прекращения лечения, необходимо соблюдать все предосторожности в отношении нарушений функции сердца в течение 2 недель после последнего приема финголимода.

При появлении симптомов, позволяющих предположить развитие нарушений функции печени (рвота неизвестной этиологии, желтуха) необходимо провести исследование активности печеночных ферментов, и при выявлении поражения печени прекратить прием финголимода.

Пациентам, у которых на фоне применения финголимода возникают головокружение и нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или работать с механизмами до полного исчезновения данных побочных эффектов.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Гилениа: капсулы 0.5 мг; Novartis Pharma (Швейцария)

МКБ-10[править]