Флувастатин

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

fluvastatin

Фармакологическая группа[править]

Статины

Характеристика вещества[править]

Флувастатин - гиполипидемическое средство, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы

Фармакология[править]

Флувастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, которая ответственна за превращение ГМГ-КоА в мевалонат — предшественник стеринов, включая холестерин. Ингибирование биосинтеза холестерина приводит к уменьшению содержания холестерина в гепатоцитах, что стимулирует синтез рецепторов ЛПНП и, следовательно, увеличивает захват частиц ЛПНП. Конечным результатом этих биохимических процессов является уменьшение плазменной концентрации холестерина.

Фармакокинетика

При приеме внутрь в форме капсул флувастатин быстро и полностью абсорбируется, Cmax достигается в течение менее 1 ч. При приеме флувастатина в дозе 10 мг абсолютная биодоступность составляет 24% (варьирует от 9 до 50%). Одновременный прием с пищей снижает скорость, но не степень абсорбции флувастатина. В стадии равновесия прием флувастатина одновременно с ужином приводит к двукратному уменьшению Cmax и более чем двукратному увеличению Tmax по сравнению с приемом препарата через 4 ч после ужина. Не наблюдалось значительных различий в степени абсорбции или липидоснижающем эффекте при этих двух способах применения флувастатина. После однократного или многократного приема флувастатина в дозах выше 20 мг наблюдается эффект насыщения «первого прохождения» через печень, что приводит к более высокому, чем ожидаемый, уровню плазменной концентрации флувастатина.

Флувастатин имеет два оптических энантиомера (активную 3R,5S- и неактивную 3S,5R-формы). В исследованиях in vivo показано, что при «первом прохождении» происходит стереоселективное связывание активной формы в печени, что проявляется различием в значениях Cmax этих двух энантиомеров (соотношение Cmax активной и неактивной форм составляет около 0,7). После достижения Cmax соотношение активной и неактивной форм приближается к единице, и они исчезают из плазмы с одинаковым T1/2. После в/в введения, при котором не наблюдается эффект «первого прохождения» через печень, соотношение энантиомеров в плазме было подобным на протяжении всего периода присутствия их в организме.

Связывание флувастатина с белками плазмы — 98%. Средний объем распределения — около 0,35 л/кг. В терапевтических концентрациях на связывание флувастатина с белками плазмы не влияют варфарин, салициловая кислота и глибурид.

Метаболизируется флувастатин в печени, в основном гидроксилированием индольного кольца в положениях 5 и 6. Также подвергается N-дезалкилированию и бета-окислению боковой цепочки. Гидроксиметаболиты обладают некоторой фармакологической активностью, но не циркулируют в крови. Оба энантиомера флувастатина метаболизируются сходным образом.

В исследованиях in vitro показано, что флувастатин окисляется в основном системой изофермента 2С9 (75%), а также системами изоферментов 2С8 (приблизительно 5%) и 3А4 (приблизительно 20%).

Выводится флувастатин преимущественно с фекалиями в виде метаболитов — около 90%, в неизмененном виде — менее 2%, почками — около 5%. После приема однократной дозы радиомеченного флувастатина клиренс составил 0,8 л/ч/кг. При многократном приеме радиомеченного соединения кумуляции флувастатина не происходило, однако общая радиоактивность возрастала в 2,3 раза.

Применение[править]

Взрослым (старше 18 лет):

  • для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;
  • для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).
  • для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики.

Детям и подросткам:

  • в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в т.ч. ранняя ИБС у родственников).

Флувастатин: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность к флувастатину, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, беременность, грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Флувастатин противопоказан при беременности и при кормлении грудью.

Флувастатин: Побочные действия[править]

Скелетно-мышечные: мышечные судороги, миалгия, миопатия, рабдомиолиз, артралгия.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, паралич лицевого нерва), тремор, головокружение, вертиго, потеря памяти, парестезия, периферическая невропатия, периферический паралич, психические нарушения, тревога, инсомния, депрессия.

Реакции гиперчувствительности: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром; ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, фоточувствительность, лихорадка, озноб, прилив крови, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона).

Желудочно-кишечные: панкреатит, гепатит (включая хронический активный гепатит), холестатическая желтуха, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, гепатома; анорексия, рвота.

Дерматологические: алопеция, прурит. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, изменение цвета, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: гинекомастия, потеря либидо, эректильная дисфункция.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (помутнение хрусталика), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня трансаминаз, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Взаимодействие[править]

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

В исследованиях in vivo показано, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина.

Флувастатин (20 мг/сут) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 раза, Cmax — в 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 пациентов, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его Cmax на 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Эритромицин (однократная доза 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 мг/сут).

Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100 мг/сут в течение 4 дней) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 мг 2 раза в сутки) или гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) повышает Cmax флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает Cmax фенитоина на 5% и AUC на 20%. Пациенты, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 мг) повышает Cmax и AUC диклофенака на 60 и 25% соответственно.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг/сут) и толбутамида (1 г) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) вызывало повышение Cmax, AUC и T1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% соответственно. Глибенкламид (5–20 мг/сут) увеличивал значение Cmax и AUC флувастатина на 44 и 51% соответственно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациенты, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 мг 2 раза в сутки.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению Cmax (43, 70 и 50% соответственно) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению Cmax (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия флувастатина в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин (40 мг/сут в течение 8 дней), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Поэтому у пациентов, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Флувастатин: Способ применения и дозы[править]

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, проглатывая целиком, запивая стаканом воды, 1 раз в сутки.

Начальная рекомендуемая доза флувастатина составляет 80 мг (1 табл. препарата) 1 раз в сутки.

Для детей: рекомендуемая начальная доза флувастатина 20 мг.

Меры предосторожности[править]

Перед началом лечения флувастатином, через 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают флувастатин пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают флувастатин пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 мг (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Лескол форте: таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 80 мг. «Novartis Pharma (Швейцария)»

МКБ-10[править]