Цинакалцет

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Cinacalcetum

Фармакологическая группа[править]

Другие гормоны, их аналоги и антагонисты

Характеристика вещества[править]

Цинакалцет - антипаратиреоидное средство.

Фармакология[править]

Механизм действия

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакалцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение уровня ПТГ коррелирует с концентрацией цинакалцета. Вскоре после приема цинакалцета уровень ПТГ начинает понижаться: при этом максимальное снижение происходит примерно через 2-6 ч после приема разовой дозы, что соответствует максимальной концентрации цинакалцета. После этого концентрация цинакалцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема дозы, и затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами цинакалцета.

У больных с вторичным гиперпаратиреозом, принимающих цинакалцет, отмечалось значительное снижение уровня интактного ПТГ (иПТГ), Ca × P (кальций-фосфорное произведение), содержания кальция и фосфора в сыворотке. Снижение концентрации иПТГ и Ca × P поддерживалось на протяжении 12 месяцев терапии. Цинакалцет снижал уровни иПТГ, Ca × P, кальция и фосфора независимо от начальных уровней иПТГ или Ca × P, режима диализа (перитонеальный диализ по сравнению с гемодиализом), продолжительности диализа, и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение уровней ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением уровней маркеров костного метаболизма (специфической костной щелочной фосфатазы, N-телопептидов, обновления костной ткани и костного фиброза).

Фармакокинетика

После приема внутрь максимальная концентрация цинакалцета в плазме крови достигается примерно через 2-6 ч. Абсолютная биодоступность при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляла примерно 20-25 %.

Увеличение времени экспозиции и максимальной концентрации цинакалцета происходит практически линейно в диапазоне доз 30-180 мг 1 раз в сутки. При дозах более 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно вследствие плохой растворимости. Фармакокинетические параметры цинакалцета не изменяются со временем.

Равновесная концентрация цинакалцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Отмечается большой объем распределения приблизительно 1000 л, что указывает на широкое распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 97 %, распределяется на минимальном уровне в эритроцитах.

Цинакалцет метаболизируется преимущественно при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные метаболиты, обнаруженные в крови, неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Однако при концентрациях, достигавшихся в клинических условиях, цинакалцет не подавляет активности других изоферментов (в том числе CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4) и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4. После введения здоровым добровольцам 75 мг меченой радиоизотопным методом дозы, цинакалцет подвергался быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией.

Снижение концентрации цинакалцета происходит в 2 этапа: начальный период полувыведения составляет примерно 6 ч, конечный - 30-40 ч.

Метаболиты цинакалцета в основном выводятся почками: примерно 80 % дозы обнаруживалось в моче и 15 % в кале.

По сравнению с группой с нормальной функцией печени средние показатели системной экспозиции цинакалцета были примерно в 2 раза выше в группе с умеренными нарушениями функции печени, и примерно в 4 раза выше при тяжелой печеночной недостаточности. Средний период полувыведения цинакалцета у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью увеличивается соответственно на 33 % и 70 %.

Клиренс цинакалцета может быть ниже у женщин, чем у мужчин.

Клиренс цинакалцета выше у курящих, чем у некурящих. По-видимому, это обусловлено индукцией метаболизма, опосредованного CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакалцета в плазме может измениться и потребуется коррекция дозы.

Применение[править]

Цинакалцет: Противопоказания[править]

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к цинакалцету.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

При беременности цинакалцета следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема цинакалцета.

Цинакалцет: Побочные действия[править]

Очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); иногда (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности.

Метаболизм и прием пищи: часто — анорексия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезии; иногда — судороги.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; иногда — диспепсия, диарея.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — сыпь.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костной системы: часто — миалгия.

Общие нарушения и реакции на прием препарата: часто — астения.

Лабораторные показатели: часто — гипокальциемия, снижение уровня тестостерона.

Взаимодействие[править]

Влияние совместного применения других ЛС на фармакокинетику цинакалцета

Цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP3A4

Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакалцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема мощных ингибиторов (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например, рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы цинакалцета.

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакалцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2

Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакалцета на 36–38% выше у курильщиков, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакалцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2.

Кальция карбонат

Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Севеламер

Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакалцета.

Пантопразол

Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакалцета.

Влияние цинакалцета на фармакокинетику других ЛС

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6

Цинакалцет является мощным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакалцета и препаратов с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих лекарственных препаратов.

Дезипрамин

Одновременный прием дозы 90 мг цинакалцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции к дезипрамину (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0, 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин

Многократный пероральный прием цинакалцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакалцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакалцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам

Одновременное применение цинакалцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакалцет не влияет на фармакокинетику класса ЛС, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммуннодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Цинакалцет: Способ применения и дозы[править]

Цинакалцет принимается внутрь.

Вторичный гиперпаратиреоз

По 30 мг цинакалцета 1 раз в день. Титрование дозы следует проводить каждые 2–4 нед до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов на диализе достигается целевая концентрация ПTГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмол/л)

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

По 30 мг цинакалцета 2 раза в сутки. Титрование дозы следует проводить с шагом в 2–4 нед следующим образом увеличивая дозу препарата: 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сутки; 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже.

Меры предосторожности[править]

Цинакалцет не следует применять при концентрации кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже минимального предела нормального диапазона. Поскольку цинакалцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии.

В случае гипокальциемии, для повышения уровня кальция в сыворотке крови, можно использовать кальцийсодержащие фосфатсвязывающие препараты, витамин D и/или провести коррекцию концентрации кальция в растворе при диализе. При устойчивой гипокальциемии следует снизить дозу или прекратить применение цинакалцета. Потенциальными признаками развития гипокальциемии могут быть парестезии, миалгии, судороги, тетания.

При хроническом подавлении концентрации ПТГ ниже концентрации, составляющей приблизительно 1,5 % от верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снижается ниже рекомендуемого диапазона, следует уменьшить дозу цинакалцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Некоторые побочные реакции цинакалцета могут влиять на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Мимпара: покрытые пленочной оболочкой 30, 60 и 90 мг; Amgen Europe B.V. (Нидерланды)

МКБ-10[править]