Эзетимиб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Ezetimibe

Фармакологическая группа[править]

Другие гиполипидемические средства

Характеристика вещества[править]

Эзетимиб - селективный ингибитор абсорбции холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в тонком кишечнике.

Фармакология[править]

Механизм действия

Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических соединений (например, статинов, секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных стиролов).

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, что приводит к уменьшению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы холестерина в печени и увеличивается выведение его из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от препаратов, связывающих желчные кислоты), не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов). В 2-недельном клиническом исследовании, в которое было включено 18 больных с гиперхолестеринемией, эзетимиб уменьшал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.

Молекулярной мишенью действия эзетимиба является белок-транспортер ХС и фитостеролов в энтероцитах — т.н. белок Ниманна-Пика типа C1 (Niemann-Pick C1-Like1, NPC1L1), который участвует во внутриклеточном транспорте ХС.

За счет снижения абсорбции ХС в кишечнике эзетимиб уменьшает поступление ХС в печень. Статины снижают синтез ХС в печени. За счет двух различных механизмов действия препараты этих двух классов при совместном назначении обеспечивают дополнительное снижение уровня ХС. Эзетимиб, назначаемый в комбинации со статинами, снижает уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В) и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или симвастатин, назначаемые раздельно.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб абсорбируется и экстенсивно конъюгируется с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Tmax эзетимиб-глюкуронида — 1–2 ч, эзетимиба — 4–12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных средах.

Одновременный прием пищи (как с высоким содержанием жира, так и нежирной) не оказывает влияния на степень абсорбции эзетимиба при пероральном приеме в дозе 10 мг. Cmax эзетимиба увеличивается на 38% при приеме пищи с высоким содержанием жира. Эзетимиб можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.

Распределение

Связывание эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида с белками плазмы крови человека составляет >90%.

Метаболизм и экскреция

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью и мочой. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался у всех исследованных видов. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, выявляемыми в плазме крови человека: примерно 10–20 и 80–90% от общего содержания в плазме крови соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в условиях энтерогепатической рециркуляции. Т1/2 эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет около 22 ч.

После приема внутрь 20 мг меченого 14C-эзетимиба уровень суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) в плазме крови составил 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме не выявлялись.

Примерно 78 и 11% от общего количества принятой дозы выводилось в течение 10 дней с фекалиями и мочой соответственно.

Применение[править]

Эзетимиб показан для лечения:

Первичная гиперхолестеринемия — назначается в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в качестве монотерапии.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в комбинации со статином.

Гомозиготная семейная ситостеролемия (или фитостеролемия — повышенный уровень растительных стиролов в плазме крови при повышенном или нормальном уровне холестерина и нормальном уровне ТГ).

Эзетимиб: Противопоказания[править]

  • Гиперчувствительность;
  • применение эзетимиба в комбинации со статином у пациентов с активным заболеванием печени или невыясненным стойким повышением уровня печеночных трансаминаз;
  • применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7–9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
  • назначение одновременно с фибратами (безопасность и эффективность применения эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

В случае наступления беременности прием эзетимиба должен быть прекращен.

Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет

Эзетимиб: Побочные действия[править]

При монотерапии: головная боль, боль в животе, диарея.

При комбинированной терапии со статином: головная боль, утомляемость, боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, тошнота, повышение активности АСТ и АЛТ, миалгия.

Взаимодействие[править]

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Между эзетимибом и ЛС, метаболизирующимися под действием изоферментов CYP1А2, CYP2D6, CYP2С8/9 и CYP3А4, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Циклоспорин

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, с Cl креатинина >50 мл/мин, получавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению AUC эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз). У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 13,2 мл/мин/1,73 м2), получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, отмечалось 12-кратное увеличение уровня эзетимиба в сравнении с контрольной группой. У 12 здоровых добровольцев, получавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг/сут одновременно с циклоспорином в дозе 100 мг/сут на 7-й день было выявлено увеличение AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с пациентами, у которых циклоспорин применялся в монотерапии в дозе 100 мг/сут.

Следует соблюдать осторожность при назначении эзетимиба пациентам, получающим циклоспорин, в связи с увеличением экспозиции как эзетимиба, так и циклоспорина. Концентрация циклоспорина должна контролироваться при одновременном приеме эзетимиба и циклоспорина. Степень увеличения экспозиции эзетимиба может быть выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фибраты

Безопасность и эффективность эзетимиба в комбинации с фибратами не установлена. Фибраты могут повышать выделение холестерина с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал уровень холестерина в желчном пузыре. Хотя значение этих данных для человека неизвестно, одновременное назначение эзетимиба с фибратами до проведения клинических исследований не рекомендуется.

Фенофибрат. В случае подозрения на желчнокаменную болезнь у пациента, получающего эзетимиб и фенофибрат, требуется провести исследование желчного пузыря и назначить другую липидоснижающую терапию.

Колестирамин. Одновременный прием уменьшает среднюю AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + глюкуронид эзетимиба) приблизительно на 55%. Дополнительное снижение уровня холестерина ЛПНП за счет присоединения эзетимиба к колестирамину может быть уменьшено данным взаимодействием.

Кумариновые антикоагулянты

При назначении эзетимиба пациентам, находящимся на терапии варфарином, необходим мониторинг ПВ.

Эзетимиб: Способ применения и дозы[править]

Внутрь.

Рекомендуемая доза эзетимиба в монотерапии или в комбинации со статином составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях при одновременном назначении эзетимиба и статина у больных наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (в 3 раза выше ВГН). Если эзетимиб назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина. Если уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает ВГН, необходимо рассмотреть вопрос об отмене эзетимиба и/или статина.

Рабдомиолиз и миопатия

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или статин). Риск токсичности для скелетной мускулатуры повышается в следующих случаях: высокие дозы статина, возраст старше 65 лет, гипотиреоз, нарушение функции почек, а также зависит от конкретного используемого статина и одновременного применения других ЛС. При подозрении на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию эзетимибом и статином следует немедленно прекратить.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Эзетрол: таблетки 10 мг; Schering-Plough Labo N.V. (Бельгия)

МКБ-10[править]