Экулизумаб

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Eculizumab

Фармакологическая группа[править]

Иммунодепрессанты

Характеристика вещества[править]

Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом — κ-иммуноглобулином (IgG2/4k), который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплементопосредованного лизиса клеток.

Фармакология[править]

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на C5a и C5b и образование терминального комплекса комплемента C5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активацию терминального комплекса комплемента у пациентов c атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента. С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Фармакокинетика

Метаболизм. Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Выведение. Не проводилось специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кДа) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет (0,31±0,12) мл/ч/кг, средний Vd — (110,3±17,9) мл/кг, а средний T1/2 — (11,3±3,4) дня. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49–56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Применение[править]

Экулизумаб показан для лечения:

Экулизумаб: Противопоказания[править]

  • повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата;
  • период грудного вскармливания
  • активная инфекция Neisseria meningitidis;
  • отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

Не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но учитывая потенциальные нежелательные эффекты препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 мес после его завершения

Экулизумаб: Побочные действия[править]

Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000)

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, тромбоцитопения, гемолиз; нечасто — коагулопатия, агглютинация эритроцитов, нарушения свертывания крови, анемия, лимфопения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто — миелодиспластический синдром, меланома.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто — снижение АД; нечасто — гематома, повышение АД, злокачественная гипертензия, приливы крови, заболевания вен.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — звон в ушах; вертиго (вестибулярное головокружение).

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения: нечасто — раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах, перитонит.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; нечасто — анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — желтуха.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — периферическое головокружение, дисгевзия; нечасто — обморок, тремор, парестезии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке, диспноэ, ринорея; нечасто — кровохарканье, першение в горле.

Нарушения психики: нечасто — необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия, нарушение функции почек, дизурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция, зуд, сыпь; нечасто — крапивница, дерматит, эритема, петехии, нарушение пигментации кожи, гипергидроз, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, боль в костях, мышечные спазмы; нечасто — припухлость суставов, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, в т.ч. вирусные, назофарингит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, менингококковый сепсис, бактериальный артрит, аспергиллез; нечасто — инфекции нижних дыхательных путей, ЖКТ, цистит, синусит, инфекции тканей зубов и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции, грипп, инфекции Neisseria и Haemophilus, импетиго, менингококковый менингит, сепсис, септический шок, пневмония.

Со стороны иммунной системы: часто — анафилактические реакции; нечасто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — нарушения менструального цикла, спонтанная эрекция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, отеки, повышение температуры тела, астения, гриппоподобный синдром; нечасто — боль в области грудной клетки, парестезии, кровоподтек и боль в месте введения, ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — положительная проба Кумбса*; нечасто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ГГТ, снижение концентрация гемоглобина и гематокрита.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: нечасто — неспецифические реакции в месте введения.

Взаимодействие[править]

Допускается смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида, 0,45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Экулизумаб: Способ применения и дозы[править]

В/в, капельно, в течение 25–45 мин — для взрослых и 1–4 ч — для детей.

ПНГ:

Курс лечения для взрослых больных (старше ≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 600 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия — 900 мг на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата каждые 14 (±2) дней.

аГУС:

Курс лечения для взрослых больных (≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 900 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед. Поддерживающая терапия — 1200 мг на 5-й нед, с последующим введением 1200 мг препарата каждые 14 (±2) дней.

Меры предосторожности[править]

Менингококковая инфекция

механизм действия препарата предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения препарата.

Больные атипичным гемолитико-уремическим синдромом, которым лечение препаратом было начато ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 недель после вакцинации. Все больные также должны быть ревакцинированы согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.

Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Другие системные инфекции

Механизм действия препарата также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших и плацебо. Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом и ее возможных симптомах.

Инфузионные реакции

Внутривенное введение препарата, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Иммуногенность

Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения препаратом (3,4 %), так и при приеме плацебо (4,8 %). У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к препарату в 3-ех случаях из 100 (3 %). В 1 случае из 100 (1 %) у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом зарегистрировано появление нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.

Иммунизация

До начала терапии препаратом всем больным пароксизмальной ночной гемоглобинурией и атипичным гемолитико-уремическим синдромом рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 недели до начала лечения препаратом, всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.

Больные, которым лечение препаратом было начато ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибиотикотерапию в течение 2 недель после вакцинации.

Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.

Антикоагулянтная терапия

Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата.

Лабораторный контроль при лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурией

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией на фоне лечения препаратом для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза необходимо определение активности ЛДГ в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14 ± 2) дней, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.

Лабораторный контроль при лечении больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом

У больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом на фоне лечения препаратом контроль за тромботической микроангиопатии должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности лактатдегидрогеназы и креатинина сыворотки крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14 ± 2) дней, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.

Прекращение лечения больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией

Больные, для которых терапия препаратом была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25 % популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50 % или тромбоз. Длительность наблюдения за больными, после прекращения приема препарата должна составлять не менее 8 недель.

В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения лечения препаратом, рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ > 50 % от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом. Данные наблюдения за 16 пациентами пароксизмальной ночной гемоглобинурией, у которых терапия препаратом была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

Прекращение лечения больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом

В ходе клинических исследований препарата у больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом наблюдалось развитие тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после отмены терапии.

Больные атипичным гемолитико-уремическим синдромом, которым прекратили лечение препаратом, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии.

Признаками тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после отмены препарата являются: (1) любые два или повторное выявляющееся изменение одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на 25 % и ниже по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения препаратом; увеличение концентрации креатинина сыворотки на 25 % и выше по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии препаратом; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на 25 % и выше по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии препаратом; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики или судороги; стенокардия или одышка; тромбоз.

Длительность наблюдения за больными после прекращения применения препарата для выявления тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии должна составлять не менее 12 недель.

В случае развития тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии после прекращения лечения экулизумабом, рекомендуется возобновить терапию препаратом, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию. В ходе клинических исследований препарата у 18 больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом отменили терапию препаратом (у 5 больных в рамках проспективных исследований). После пропуска очередной дозы препарата у пяти больных развилось семь тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии, и у 4 из этих 5 больных терапия препаратом была возобновлена.

Учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например, головной боли, головокружения, слабости), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Условия хранения[править]

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Торговые наименования[править]

Солирис: концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл; Alexion Pharma International Sarl (Швейцария)

МКБ-10[править]