Эфавиренз

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Все действующие вещества

Латинское название[править]

Efavirenzum

Фармакологическая группа[править]

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Характеристика вещества[править]

Эфавиренз - селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ−1.

Фармакология[править]

Противовирусная активность опосредована преимущественно неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ−1. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ−2 и клеточные ДНК-полимеразы человека (альфа, бета, гамма и дельта).

В культуре клеток эфавиренз проявлял синергизм с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудином и диданозином и ингибитором протеаз индинавиром в отношении ВИЧ−1.

Возможность перекрестной устойчивости между эфавирензом и ингибиторами протеаз низка в связи с участием разных ферментов-мишеней, а между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — в связи с различием участков связывания на мишени и механизмов действия.

Фармакокинетика

После перорального приема эфавиренза неинфицированными добровольцами в разовой дозе от 100 до 1600 мг Cmax достигалась через 5 ч и составляла 1,6–9,1 мкМ. При дозах до 1600 мг наблюдалось дозозависимое увеличение Cmax и AUC; это увеличение было меньше пропорционального, вследствие уменьшения абсорбции при высоких дозах. У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесного состояния значения Сmax, Cmin и AUC были пропорциональны дозам 200, 400 и 600 мг/сут. Время до достижения пика плазменной концентрации приблизительно составляло 3–5 ч, а равновесная концентрация достигалась через 6–10 дней.

У 35 больных, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесные значения Cmax, Cmin и AUC составили 12,9±3,7 мкМ, 5,6±3,2 мкМ и 184±73 мкМ/ч соответственно.

При приеме эфавиренза в разовой дозе 600 мг одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (894 ккал, 54 г жира, 54% калорийности за счет жиров) или с пониженным/нормальным содержанием жиров (440 ккал, 2 г жира, 4% калорийности за счет жиров) наблюдалось увеличение AUC на 22 и 17% и Cmax на 39 и 51% соответственно.

Степень связывания с белками плазмы, преимущественно с альбумином, высокая (приблизительно 99,5–99,75%). У ВИЧ−1-инфицированных больных (N = 9), получавших эфавиренз в дозе 200–600 мг 1 раз в сутки в течение, по крайней мере, 1 мес, концентрация его в спинно-мозговой жидкости варьировала в пределах от 0,26 до 1,19% (среднее значение 0,69%) соответствующей плазменной концентрации.

Приблизительно 14–34% радиомеченной дозы эфавиренза обнаруживается в моче и 16–61% в фекалиях. Обнаруживаемый в моче эфавиренз присутствовал главным образом в виде метаболитов, менее 1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Применение[править]

Эфавиренз показан для лечения ВИЧ−1 инфекции в составе комбинированной терапии.

Эфавиренз: Противопоказания[править]

Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью[править]

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев.

Эфавиренз: Побочные действия[править]

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение (9,2%), головная боль (6,3%), бессонница (6,1%), утомляемость (5,6%), снижение концентрации внимания (5,3%).

В контролируемых клинических испытаниях, в которых эфавиренз (600 мг) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% в контрольной группе. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% больных, получавших эфавиренз (600 мг/сут), и 1,3% больных в контрольной группе, у 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, как правило, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 и 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 и 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 и 0%, агрессивное поведение — 0,4 и 0,3%, параноидные реакции — 0,4 и 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 и 0%. Кроме этого, с частотой более 2% у пациентов, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: депрессия — 15,8 и 13,1%, тревога — 11,1 и 7,6%, нервозность — 6,3 и 2%.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота (10,4%), диарея (6,8%), редко — диспепсия, абдоминальная боль.

Со стороны кожных покровов: сыпь (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 нед после начала лечения; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 мес, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% больных, у 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 больных).

Взаимодействие[править]

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 in vivo, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и Сmax индинавира (доза индинавира составляла 800 мг каждые 8 ч) примерно на 31 и 16% соответственно (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 до 1000 мг каждые 8 ч, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 мг каждые 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 мг каждые 12 ч, эфавиренз — 600 мг 1 раз в сутки перед сном) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов).

Уменьшается Cmax и AUC саквинавира (1200 мг 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% соответственно.

Одновременный прием эфавиренза (400 мг 1 раз в сутки) и кларитромицина (500 мг каждые 12 ч) в течение 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: Cmax и AUC кларитромицина уменьшались на 26 и 39% соответственно, а Cmax и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 и 34% соответственно. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений Сmax этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Сmax или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

Одновременное применение с препаратами, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например фенобарбитал, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается Cmax и AUC рифабутина (300 мг, эфавиренз — 600 мг/сут, в течение 14 дней) на 32 и 38%, соответственно.

Повышается Cmax и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 мг каждые 8 ч, эфавиренз — 600 мг, в течение 7 дней) примерно на 21 и 20%.

Рифамицин (600 мг/сут в течение 7 дней) уменьшает Сmax и AUC эфавиренза (600 мг/сут) на 20 и 26% соответственно.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (совместное применение не рекомендуется).

Эфавиренз: Способ применения и дозы[править]

Эфавиренз принимают внутрь, независимо от приема пищи, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Рекомендуемая дозировка эфавиренза взрослым — 600 мг 1 раз в сутки.

Подросткам (в возрасте до 17 лет) и детям (старше 3 лет или массой тела ≥ 13 кг) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 мг; 15–20 кг — 250 мг, 20–25 кг — 300 мг, 25–32,5 кг — 350 мг, 32,5–40 кг — 400 мг 1 раз в сутки.

Детям массой тела более 40 кг — 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки.

Меры предосторожности[править]

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Пациенты, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Условия хранения[править]

Торговые наименования[править]

Стокрин: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг; Merck Sharp & Dohme B.V. (Нидерланды)

МКБ-10[править]