Диагностика заболеваний эндокринной системы

Материал из Wikimed
Перейти к: навигация, поиск

Рубрика МКБ-10: E91*

МКБ-10 / E00-E90 КЛАСС IV Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ


Радиоиммунологический анализ

Р. Ялоу


Этот метод очень широко используется в лабораторной диагностике. С помощью РИА в биологических жидкостях определяют концентрации гормонов, факторов роста, ферментов, аутоантител, маркеров злокачественных новообразований и других веществ (например, лекарственных средств и наркотиков).


I. Принцип. В основе РИА лежит феномен конкуренции: связывание антител с антигеном, меченным радиоактивным изотопом, подавляется в присутствии немеченного антигена. Методика РИА проста и включает следующие основные этапы:


А. К раствору антител добавляют меченный антиген и пробу (содержащую неизвестное количество немеченного антигена). Концентрацию антител в реакционной смеси подбирают так, чтобы число мест связывания было намного меньше общего числа антигенов. Концентрация меченного антигена должна превышать максимальную возможную концентрацию антигена в пробе.


Б. Реакционную смесь инкубируют при определенной температуре. Меченный и немеченный антигены конкурентно связываются с антителами, при этом образуются иммунные комплексы, содержащие либо меченный, либо немеченный антиген. Таким образом, к концу инкубации в реакционной смеси присутствуют меченные и немеченные иммунные комплексы, а также свободные меченные и немеченные антигены. Количество меченных иммунных комплексов обратно пропорционально количеству немеченного антигена в пробе.


В. Чтобы оценить количество меченных иммунных комплексов, их надо отделить от свободного меченного антигена. Наиболее распространены два способа разделения:


1. К реакционной смеси добавляют вещество, повышающее ее плотность, например полиэтиленгликоль.


2. К реакционной смеси добавляют вещество с большой молекулярной массой, которое специфически связывается с антителами в составе иммунных комплексов. Для этого используют вторые антитела либо стафилококковый белок A.


В обоих случаях иммунные комплексы, имеющие большую молекулярную массу, чем свободные антигены, осаждают центрифугированием и измеряют радиоактивность осадка. 


Г. Определяют концентрацию антигена в пробе по калибровочной кривой. Для ее построения используют несколько стандартных калибровочных растворов с известными концентрациями немеченного антигена.


Разработано множество вариантов РИА. Методика, описанная выше, называется жидкофазным РИА (все реагенты находятся в растворенном состоянии). Существует и твердофазный РИА, в котором антитела иммобилизируются на водонерастворимом носителе, например на полистироле. Особая разновидность метода — иммунорадиометрический анализ, в котором используются меченные антитела, а не меченный антиген. 


Принцип РИА распространяется и на другие иммунохимические и неиммунохимические методы анализа. Например, в ИФА вместо радиоактивного изотопа в качестве метки используют ферменты, а в иммунофлюориметрическом анализе — флуоресцирующие вещества. В неиммунохимических методах роль антител выполняют реагенты, специфически связывающие определяемое вещество. Этими реагентами могут быть рецепторы гормонов или связывающие белки плазмы. Так, в радиорецепторном анализе тиреостимулирующих и тиреоблокирующих аутоантител используются очищенные рецепторы ТТГ, а для измерения уровня свободного T4 иногда применяется тироксинсвязывающий глобулин. 


Все эти методы анализа называют методами конкурентного связывания. 


II. Оценка результатов. В отличие от биологических методов анализа, РИА является количественным иммунохимическим методом и дает возможность точно измерить содержание вещества (антигена) в пробе. Результат РИА зависит только от соотношения компонентов реакции антиген—антитело.


А. Условия надежности результата РИА


1. При разведении пробы измеренная концентрация вещества должна уменьшаться пропорционально степени разведения.


2. Кривая зависимости уровня связывания антител с меченным антигеном от концентрации антигена в пробе должна совпадать с калибровочной кривой.


Если эти условия не выполняются, можно предположить, что на иммунохимическую реакцию влияют факторы, перечисленные ниже. Надо отметить, что правильно интерпретированный результат РИА может иметь диагностическое значение, даже если он не удовлетворяет формальным критериям надежности (например, из-за иммунохимических различий между стандартом и пробой). 


Б. Факторы, неспецифически влияющие на иммунохимическую реакцию


1. pH. Скорость реакции антиген—антитело и стабильность иммунных комплексов обычно не зависят от pH в интервале 7,0—8,5. Как правило, в очень кислой или очень щелочной среде иммунные комплексы диссоциируют, хотя некоторые белки с основными свойствами лучше всего взаимодействуют с антителами при pH 4,0—6,0. Поэтому для каждой системы РИА подбирают оптимальный pH.


2. Состав реакционной смеси также влияет на реакцию антиген—антитело. Энергия взаимодействия антигена с антителом уменьшается при высокой концентрации солей в пробе или в реакционной смеси. Некоторые лекарственные средства (гепарин) и бактерицидные препараты (тиомерсал) подавляют иммунохимическую реакцию. Поэтому для разведения стандартов и проб используют один и тот же буферный раствор и учитывают возможные эффекты компонентов реакционной смеси.


В. Перекрестная иммунореактивность веществ со сходным строением


1. Гетерогенность молекулярных форм пептидных гормонов


а. Пептидные гормоны синтезируются в виде белков-предшественников, которые перед выбросом в кровь подвергаются процессингу. При этом образуется одна или несколько форм гормона, обладающих или не обладающих биологической активностью. Например, при процессинге секретина и ВИП образуется только по одной биологически активной форме каждого гормона. Напротив, гастрин, синтезируемый клетками антрального отдела привратника, поступает в кровь как в виде зрелого гормона, состоящего из 17 аминокислот, так и в виде биологически активного предшественника, содержащего 34 аминокислоты. Оба пептида определяются в одной и той же системе РИА.


б. На результаты РИА влияют биологически неактивные молекулярные фрагменты гормонов, такие, как C-концевой фрагмент ПТГ. Концентрация этого фрагмента в сыворотке в норме превышает концентрацию зрелого ПТГ (ПТГ1—84), а при болезнях почек существенно увеличивается (даже у больных без вторичного гиперпаратиреоза). Поскольку для определения ПТГ обычно используют антитела к C-концевому фрагменту, правильная интерпретация результата требует оценки функции почек. Концентрацию ПТГ1—84 в плазме можно определить с помощью высокочувствительного иммунорадиометрического метода, основанного на использовании двух разных антител: к C- и N-концевому фрагментам ПТГ. Антитела к C-концевому фрагменту иммобилизируют на полимерном носителе. Затем добавляют пробы или стандарты (растворы ПТГ1—84 в сыворотке, предварительно очищенной от ПТГ и его фрагментов) и меченные 125I антитела к N-концевому фрагменту ПТГ. Антитела, иммобилизированные на носителе, связывают как C-концевой фрагмент, так и ПТГ1—84, но антитела к N-концевому фрагменту связываются только с ПТГ1—84. Такой подход используют и в других случаях, когда в пробе присутствуют молекулярные фрагменты гормона.


в. У животных разных видов первичные структуры одного и того же пептидного гормона могут быть идентичными, но чаще различаются по одной или нескольким аминокислотам. Аминокислотные замены возникают в результате мутаций и, как правило, локализуются в участках молекулы гормона, не играющих первостепенной роли в его биологической активности. Различия в первичной структуре определяют иммунореактивность гормона.


2. Гетерогенность других соединений


а. Лекарственные средства и наркотики. Вещества, структурно сходные с препаратом, и его метаболиты могут связываться или не связываться с антителами. Если измеряют содержание токсичного препарата, то необходимо знать, выявляет ли данная методика только активную форму препарата. Напротив, если требуется доказать употребление наркотика, то различия в иммунореактивности между самим наркотиком и его метаболитами можно не учитывать. Таким образом, требования к специфичности РИА зависят от цели анализа.


б. Ферменты. РИА позволяет измерять содержание фермента, но не его активность. Ингибиторы и активаторы фермента и присутствие субстрата не влияют на результат. В одной и той же системе можно определять как сам фермент, так и профермент и другие неактивные формы фермента. В зависимости от задач исследования эти особенности метода могут играть положительную или отрицательную роль, поскольку многие ферменты обладают видовой специфичностью, а биологическая активность фермента необязательно коррелирует с его иммунохимической реактивностью. Поэтому РИА следует рассматривать как дополнение к методам анализа ферментов, основанным на определении их активности, а не как замену этих методов.


III. Чувствительность и специфичность РИА


А. Чувствительность РИА очень высока. Некоторые методики выявляют очень низкие концентрации веществ, такие, как 10–14 моль/л. Чувствительность особенно важна при измерении базальных концентраций пептидных гормонов (эти концентрации обычно находятся в пределах от 10–13 до 10–10 моль/л), а также при определении гормонов непептидной природы, наркотиков и лекарственных средств, ферментов, бактериальных и вирусных антигенов.


Б. Специфичность РИА определяется специфичностью антител и может быть чрезвычайно высокой. Получены антитела и разработаны методики РИА, позволяющие дифференцировать антигены с малейшими структурными различиями, в том числе:


1. T3 и T4 (различаются одним атомом йода).


2. Кортизол и кортикостерон (различаются одним гидроксильным радикалом).


3. Инсулины человека и свиньи (различаются концевой аминокислотой B-цепи).


4. Инсулины свиньи, кашалота и собаки (имеют одинаковую последовательность аминокислот, но разную конформацию).


IV. Особенности применения РИА в клинике. В основе определения многих сотен эндогенных и экзогенных веществ лежит общий принцип, но требования к чувствительности метода и диагностическое значение результатов различаются.


А. Концентрации некоторых пептидных гормонов у одного человека меняются в очень широких пределах: под влиянием стимуляторов или ингибиторов секреции и в зависимости от времени суток уровень гормона может изменяться на 1—2 порядка. В таких случаях результаты РИА сами по себе не имеют первостепенного значения для диагноза. Пример: базальная концентрация гастрина в плазме у здоровых людей обычно < 50 пг/мл. У больных со сниженной кислотностью желудочного содержимого, с гастриномами (синдром Золлингера—Эллисона) или с нарушением регуляции продукции гастрина в привратнике (неопухолевая гипергастринемическая гиперхлоргидрия) базальный уровень гастрина значительно повышен и находится в пределах от 100 до 5000 пг/мл. Чтобы установить причину гипергастринемии, необходимо исследовать желудочную секрецию и провести дифференциальную диагностику синдрома Золлингера—Эллисона и неопухолевой гипергастринемической гиперхлоргидрии. Для дифференциальной диагностики применяют стимуляционные пробы с секретином или с пищевой нагрузкой. В/в введение секретина вызывает выброс гастрина из опухоли, но не из нормальных клеток привратника. Напротив, пищевая нагрузка стимулирует секрецию гастрина в клетках привратника, но не в клетках гастриномы. Стимуляционные и супрессивные пробы могут потребоваться и в других подобных случаях.


Б. Концентрацию гормона следует сопоставлять с концентрациями веществ, метаболизм которых регулируется данным гормоном, и веществ, регулирующих его секрецию. Например, продукция инсулина усиливается при повышении концентрации глюкозы и некоторых аминокислот в крови и снижается при гипогликемии. Уровень СТГ возрастает при стрессе и гипогликемии и снижается при гипергликемии. Высокий уровень АКТГ в плазме на фоне сниженного уровня кортикостероидов свидетельствует о первичной надпочечниковой недостаточности; если же содержание кортикостероидов повышено, следует заподозрить гипофизарный синдром Кушинга. Для уточнения результатов РИА нередко требуются стимуляционные и супрессивные пробы.


В. При определении непептидных гормонов (в частности, стероидных и тиреоидных) чувствительность метода очень важна, поскольку в норме концентрации этих гормонов очень низкие.


Г. При определении концентраций лекарственных средств, особенно препаратов с узким терапевтическим диапазоном, также требуется высокая чувствительность РИА.


Д. При определении антигенов вирусов и микроорганизмов (таких, как антиген вируса гепатита B или туберкулопротеид) надо учитывать, что их абсолютная концентрация в какой-либо биологической жидкости зависит не только от тяжести инфекции, но и от других факторов, например — от способа получения материала.


Е. Биологическая активность гормона, его фрагмента или аналога далеко не всегда соответствует его иммунохимической реактивности. Чтобы по результатам РИА судить о биологической активности гормона, нужно знать, в каких молекулярных формах существует гормон и какие из них можно определить с помощью данной методики РИА. Например, гастрин присутствует в сыворотке в виде зрелого гормона, состоящего из 17 аминокислот (Г17), и в виде биологически активного предшественника, содержащего 34 аминокислоты (Г34). Поскольку Г17 метаболизируется значительно быстрее, чем Г34, в плазме преобладает Г34. Обе формы гастрина стимулируют секрецию соляной кислоты в желудке, причем относительная активность Г17 в 3—5 раз превышает активность Г34. После в/в введения собакам эквимолярных количеств Г17 и Г34 общий объем выделившейся кислоты одинаков, хотя уровень Г34 в плазме в 3—5 раз выше уровня Г17. Таким образом, результат определения биологической активности гастрина зависит от методики анализа.


V. Заключение. Роль РИА и других иммунохимических методов анализа в диагностике болезней и в фундаментальных медико-биологических исследованиях трудно переоценить. Тем не менее при планировании и оценке результатов иммунохимических исследований надо принимать во внимание все их особенности и тонкости и ставить диагностические задачи с учетом реальных возможностей метода.

Цитогенетика  

Предмет цитогенетики — исследование нормального хромосомного набора и хромосомных аномалий, лежащих в основе наследственных болезней.


I. Хромосомные аномалии. Нормальный хромосомный набор человека включает 46 хромосом, в том числе 22 пары аутосом и 1 пару половых хромосом XX или XY. Частота хромосомных аномалий у детей, родившихся живыми, составляет 0,7%; у мертворожденных плодов — 5%; при ранних самопроизвольных абортах — 50%. Известно множество хромосомных аномалий, в том числе — связанных с эндокринными болезнями (см. табл. 4.1). Основные типы аномалий:


А. Численные изменения хромосомного набора.


Б. Структурные изменения (аберрации) отдельных хромосом.


Аномалии могут затрагивать как аутосомы, так и половые хромосомы. Если хромосомная аномалия присутствует в половой клетке, то все клетки будущего организма наследуют эту аномалию (что приводит к развитию полной формы наследственной болезни). Хромосомные аномалии могут возникать и в соматических клетках, особенно на ранних стадиях эмбриогенеза. В таких случаях только часть клеток организма имеет хромосомную аномалию (хромосомный мозаицизм). Часто встречается мозаицизм по половым хромосомам. 


Для унификации цитогенетических исследований разработана Международная цитогенетическая номенклатура хромосом человека (ISCN, 1978), основанная на дифференциальном окрашивании хромосом по длине. Эта номенклатура позволяет подробно описать каждую хромосому: ее порядковый номер, плечо (p  — короткое плечо, q  — длинное плечо), район, полосу и даже субполосу. Например, 2p12  обозначает 2-ю хромосому, короткое плечо, район 1, полосу 2. 


II. Дифференциальное окрашивание хромосом. Разработан ряд методов окрашивания (бэндинга), позволяющих выявить комплекс поперечных меток (полос, бэндов) на хромосоме. Каждая хромосома характеризуется специфическим комплексом полос. Гомологичные хромосомы окрашиваются идентично, за исключением полиморфных районов, где локализуются разные аллельные варианты генов. Аллельный полиморфизм характерен для многих генов и встречается в большинстве популяций. Выявление полиморфизмов на цитогенетическом уровне не имеет диагностического значения.


А. Q-окрашивание. Первый метод дифференциального окрашивания хромосом был разработан шведским цитологом Касперссоном, использовавшим с этой целью флюоресцентный краситель акрихин-иприт. Под люминесцентным микроскопом на хромосомах видны участки с неодинаковой интенсивностью флюоресценции — Q-сегменты. Метод лучше всего подходит для исследования Y-хромосом и потому используется для быстрого определения генетического пола, выявления транслокаций (обменов участками) между X- и Y-хромосомами или между Y-хромосомой и аутосомами, а также для просмотра большого числа клеток, когда необходимо выяснить, имеется ли у больного с мозаицизмом по половым хромосомам клон клеток, несущих Y-хромосому.


Б. G-окрашивание. После интенсивной предварительной обработки, часто с применением трипсина, хромосомы окрашивают красителем Гимзы. Под световым микроскопом на хромосомах видны светлые и темные полосы — G-сегменты. Хотя расположение Q-сегментов соответствует расположению G-сегментов, G-окрашивание оказалось более чувствительным и заняло место Q-окрашивания в качестве стандартного метода цитогенетического анализа. G-окрашивание дает наилучшие результаты при выявлении небольших аберраций и маркерных хромосом (сегментированных иначе, чем нормальные гомологичные хромосомы).


В. R-окрашивание дает картину, противоположную G-окрашиванию. Обычно используют краситель Гимзы или флюоресцентный краситель акридиновый оранжевый. Этим методом выявляют различия в окрашивании гомологичных G- или Q-негативных участков сестринских хроматид или гомологичных хромосом.


Г. C-окрашивание используют для анализа центромерных районов хромосом (эти районы содержат конститутивный гетерохроматин) и вариабельной, ярко флюоресцирующей дистальной части Y-хромосомы.


Д. T-окрашивание применяют для анализа теломерных районов хромосом. Эту методику, а также окрашивание районов ядрышковых организаторов азотнокислым серебром (AgNOR-окрашивание) используют для уточнения результатов, полученных путем стандартного окрашивания хромосом.


III. Цитогенетические исследования in vitro. Информативность этих исследований зависит от типа клеток, состава культуральной среды, продолжительности культивирования клеток, а также от применения добавок, синхронизирующих клеточный цикл или подавляющих метаболизм.


А. Метафазный анализ. Чаще всего используют 72-часовые культуры лимфоцитов, стимулированных фитогемагглютинином. На правильно приготовленном препарате метафазной пластинки должно быть видно не менее 500—550 полос в расчете на гаплоидный набор хромосом. Если результат нужно получить быстрее, исследуют 48-часовую культуру лимфоцитов или свежий препарат клеток костного мозга. Указанные методы позволяют обнаружить численные нарушения кариотипа, но их чувствительность недостаточна для анализа небольших аберраций.


Б. Профазный анализ. Путем синхронизации клеточного цикла и применения ингибиторов синтеза веретена деления можно блокировать митоз на стадиях поздней профазы или прометафазы. На этих стадиях хромосомы спирализованы не полностью и на них видно гораздо больше полос, чем на метафазных хромосомах (более 800 полос на гаплоидный набор). Методика очень чувствительна, но сложна, поэтому ее используют только для детального анализа аномалий, предварительно выявленных более простыми методами.


В. Другие методы


1. Культивирование клеток в присутствии кластогенных веществ для исследования разрывов и реагрегации хромосом.


2. Культивирование в среде с недостатком фолиевой кислоты для выявления участков ломкости хромосом.


3. Культивирование фибробластов кожи или клеток других органов для выявления аномалий половых хромосом.


IV. Молекулярная цитогенетика. Это группа методов анализа хромосом с применением молекулярных зондов.


А. Флюоресцентная гибридизация in situ. Зондами служат меченные флюоресцентными красителями олигонуклеотиды, комплементарные повторяющимся последовательностям ДНК. Эти зонды гибридизуются с интерфазными или метафазными хромосомами. Под люминесцентным микроскопом на препаратах интерфазных клеток или метафазных пластинок видны яркие флюоресцирующие пятна. Метод чаще всего применяют для быстрого установления пола, выявления трисомии и других типов анеуплоидии в интерфазных клетках, а также для цитогенетического анализа опухолевых клеток.


Б. Раскрашивание хромосом. Для детального анализа какой-либо одной хромосомы используют набор флюоресцентных олигонуклеотидных зондов, комплементарных разным нуклеотидным последовательностям этой хромосомы. Зонды «раскрашивают» нужную хромосому независимо от ее положения в клетке или структурной целостности. Таким путем выясняют происхождение маркерных хромосом и малых дупликаций.


В. Малокопийные зонды. Зонд, комплементарный уникальной последовательности ДНК, может быть использован для обнаружения известной мутации, связанной с определенным фенотипом (с целью уточнения диагноза). Методика дает хорошие результаты при выявлении субмикроскопических делеций. Такие делеции описаны при синдромах Прадера—Вилли и Ди Джорджи. Применяют флюоресцентные, меченные радиоактивным изотопом или биотинилированные зонды.


Молекулярная биология и клиническая эндокринология  

У. Чин


Методы молекулярной биологии и генной инженерии произвели революцию в исследованиях структуры и функций клеток и позволили расшифровать основные механизмы наследственности. Стремительное накопление и осмысление данных о механизмах биосинтеза макромолекул и их роли в физиологии клетки способствовало прогрессу биохимии и экспериментальной эндокринологии. Успехи в этих областях знаний стали основой достижений современной клинической эндокринологии. 


I. Передача информации. Вся генетическая информация соматической клетки человека закодирована 3 миллиардами пар нуклеотидов ДНК. Геном человека (т. е. совокупность генов гаплоидного набора хромосом) содержит около 100 000 генов, распределенных между 23 хромосомами. Информация переносится с ДНК на мРНК в процессе транскрипции , происходящем в ядре; информация от мРНК передается полипептидной цепи в процессе трансляции в цитоплазме (см. рис. 5.1). Дальнейшие посттрансляционные модификации полипептидной цепи приводят к образованию зрелых, функционально активных белков, таких, как пептидные гормоны, рецепторы гормонов, структурные белки клеточных мембран, белки цитоскелета.


II. Экспрессия гена


А. Каждый ген — это транскрипционная единица, содержащая структурную и регуляторную области (см. рис. 5.2). Структурная область включает участки, кодирующие последовательность аминокислот в полипептидной цепи (экзоны), и некодирующие участки (интроны). При транскрипции структурной области первоначально образуется транскрипт РНК (предшественник мРНК), содержащий как экзоны, так и интроны. Транскрипт РНК претерпевает процессинг — ряд превращений в ядре: к 5'-концу транскрипта присоединяется 7-метилгуанозин-пирофосфат; к 3'-концу присоединяется полиаденилатный «хвост»; интроны выщепляются, а экзоны стыкуются друг с другом и образуют зрелую мРНК (последний процесс называют сплайсингом ). Зрелая мРНК, поступающая из ядра в цитоплазму, — это последовательность нуклеотидов, кодирующая уникальную полипептидную цепь. Кодирующая последовательность мРНК ограничена нетранслируемыми 3'- и 5'-последовательностями.


Б. Полипептид, кодируемый мРНК, — это молекула-предшественник, которая обычно подвергается процессингу. Это регулируемый многоэтапный процесс, включающий фосфорилирование или гликозилирование некоторых аминокислот, а также протеолитическое выщепление определенных участков полипептидной цепи (например, C-пептида инсулина). Процессинг завершается образованием зрелого белка. Характерное свойство секретируемых белков (в том числе пептидных гормонов) — присутствие сигнального пептида на N-конце молекулы предшественника. Сигнальный пептид состоит из 20—30 аминокислот, многие из которых гидрофобны; он необходим для переноса предшественника из цитозоля в эндоплазматический ретикулум. В полости эндоплазматического ретикулума сигнальный пептид отщепляется, а молекула предшественника подвергается дальнейшим модификациям (например, гликозилированию) и поступает в аппарат Гольджи, где процессинг предшественника завершается, зрелый белок упаковывается в секреторные пузырьки и выводится во внеклеточное пространство. Присутствие различных молекул-предшественников на разных этапах процессинга является важнейшей особенностью биосинтеза почти всех белков. Физиологическая роль предшественников пока не выяснена, хотя понятно, что их многообразие создает предпосылки для изменчивости зрелого белка. Другой источник изменчивости белка — перестройки генома. Изменение хотя бы одного нуклеотида в гене может нарушить структуру или скорость биосинтеза зрелого белка либо его предшественников. Поэтому малейшие изменения ДНК могут быть причиной наследственных эндокринных и метаболических нарушений.


III. Регуляция экспрессии гена


А. Нуклеотидная последовательность структурной области гена транскрибируется только в присутствии регуляторной области (см. рис. 5.2). Регуляторная область, расположенная обычно на 5'-конце гена, контролирует уровень экспрессии гена, т. е. количество его продукта — мРНК. Регуляторная область включает несколько структурно-функциональных компонентов, в том числе — промотор и энхансер. Промотор состоит из 100—150 нуклеотидов, начиная от точки инициации транскрипции в 5'-фланкирующей области, и содержит несколько коротких нуклеотидных последовательностей — цис-элементов. Цис-элементы отвечают за связывание регуляторных белков, кодируемых другими генами (такие регуляторные белки называют транс-факторами ).


Б. Первым цис-элементом является ТАТА-бокс — последовательность, богатая тимином и аденином. ТАТА-бокс расположен на расстоянии 25—35 нуклеотидов от точки инициации транскрипции. Взаимодействие ТАТА-связывающего регуляторного белка с ТАТА-боксом служит сигналом для присоединения РНК-полимеразы к промотору и для инициации транскрипции.


В. Второй цис-элемент промотора включает ЦААТ-бокс и участок Sp1. Эти последовательности взаимодействуют с разными транскрипционными факторами, контролирующими экспрессию гена.


Г. На разном расстоянии от промотора расположены энхансеры — нуклеотидные последовательности, регулирующие скорость транскрипции. Некоторые транс-факторы, связываясь с энхансерами, усиливают или подавляют транскрипцию. К числу таких транс-факторов относятся активированные цитоплазматические рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов (см. гл. 23, п. II.В.1.в), а также фосфорилированные или дефосфорилированные белки-посредники, образующиеся при взаимодействии гормонов с мембранными рецепторами. Регуляторные элементы генома определяют тканевую специфичность механизмов гормональной регуляции.


IV. Генетические дефекты и эндокринные болезни


А. Многие эндокринные болезни обусловлены мутациями одиночных генов (например — заменой одного нуклеотида). Такие болезни называют моногенными. Главным звеном патогенеза может оказаться нарушение синтеза или транспорта гормона либо дефект рецептора или компонента, осуществляющего внутриклеточную передачу сигнала гормона. В табл. 5.1 перечислены некоторые эндокринные болезни, обусловленные генетическими дефектами. Ниже детально рассмотрены два примера наследственных эндокринных болезней.


Б. Синдромы инсулинорезистентности обычно наследуются аутосомно-рецессивно и включают синдром инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А и лепречаунизм. Эти болезни обусловлены мутациями гена рецептора инсулина. Точечные мутации в последовательности, кодирующей альфа-субъединицу рецептора, снижают стабильность мРНК рецептора и нарушают доставку зрелого рецептора к наружной клеточной мембране. В результате уменьшается общее число рецепторов на мембране. Точечные мутации в последовательности, кодирующей бета-субъединицу, обычно понижают активность тирозинкиназы рецептора.


В. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам — редкий синдром с аутосомно-доминантным наследованием (см. гл. 2, п. IV.Ж.2.а). Уровни свободных T4 и T3 повышены, но содержание ТТГ в сыворотке находится в пределах нормы или увеличено и регулируется тиролиберином. Как правило, генетический дефект — точечная мутация в последовательности, кодирующей гормонсвязывающий домен рецептора тиреоидных гормонов. Этот дефект приводит к ухудшению связывания гормона с рецептором и, соответственно, к снижению активности гормон-рецепторных комплексов.


V. Молекулярные основы патогенеза эндокринных опухолей


А. Молекулярно-биологические исследования позволили расшифровать многие механизмы онкогенеза, в том числе — механизмы развития гормонально-активных опухолей.


Б. Некоторые СТГ-секретирующие опухоли возникают вследствие мутаций генов G-белков. G-белки опосредуют передачу сигналов от мембранных рецепторов гормонов к внутриклеточным исполнительным системам. Например, субъединица Gsальфа стимулирует аденилатциклазу. В норме взаимодействие Gsальфа с аденилатциклазой происходит только после присоединения гормона к рецептору. Мутация в последовательности, кодирующей Gsальфа, приводит к образованию дефектной Gsальфа, которая функционирует как конститутивный нерегулируемый активатор аденилатциклазы. Постоянный высокий уровень активности аденилатциклазы стимулирует опухолевый рост СТГ-секретирующих клеток, что приводит к гиперсекреции СТГ и к развитию акромегалии.


В. Доказано, что синдром МЭН типа I обусловлен дефектом одного из локусов 11q. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ДНК у членов семей с МЭН типа I позволит в ближайшем будущем идентифицировать мутантный ген.


VI. Рекомбинантные гормоны. Методы генной инженерии позволяют получать в промышленных количествах гормоны человека: инсулин, СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ и их аналоги. Рекомбинантные гормоны широко применяются в экспериментальной и клинической эндокринологии.


VII. Основные направления исследований


А. Идентификация генов гормонов, генов рецепторов гормонов и генов других молекул, участвующих в гормональной регуляции функций организма.


Б. Изучение механизмов передачи сигналов гормонов.


В. Идентификация генетических дефектов, обусловливающих эндокринные болезни.


Г. Выявление молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к эндокринным болезням.


Д. Разработка методов прогнозирования и ранней диагностики эндокринных болезней.


Е. Разработка новых методов лечения эндокринных болезней (поиск блокаторов и стимуляторов секреции гормонов; генотерапия).


Оценка состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы 


1. Гипогликемическая проба с инсулином. В норме гипогликемия, вызванная введением инсулина, стимулирует секрецию кортиколиберина и АКТГ, что должно приводить к увеличению концентрации кортизола в сыворотке до уровня > 18 мкг%. Во время исследования необходимо непрерывно наблюдать за больным: при потере сознания или судорогах, вызванных гипогликемией, немедленно вводят глюкозу в/в.


2. Пробы с метирапоном . Метирапон ингибирует 11бета-гидроксилазу, катализирующую превращение 11-дезоксикортизола в кортизол. У здоровых людей подавление секреции кортизола вызывает повышение уровня АКТГ в плазме и 11-дезоксикортизола в сыворотке и усиление экскреции тетрагидро-11-дезоксикортизола с мочой. Обычно используют длинную пробу с метирапоном . В норме после приема метирапона содержание 17-ГКС в суточной моче в 2—3 раза превышает базальный уровень, который составляет 3 ± 1 мг/м2/сут. Определение 17-ГКС в моче более информативно, чем определение 17-кетогенных стероидов. У здоровых людей через 4 ч после приема последней дозы метирапона концентрация 11-дезоксикортизола в сыворотке должна превышать 10,5 мкг%, а концентрация кортизола в сыворотке должна быть ниже 5 мкг%.


Б. Оценка функции коры надпочечников. Недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке в ответ на введение инсулина или слабое повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке после приема метирапона подтверждает диагноз надпочечниковой недостаточности, но не позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. Поэтому необходимо оценить реакцию коры надпочечников на АКТГ либо прямым способом — путем введения АКТГ, либо косвенно — путем определения концентрации АКТГ в плазме. Обычно используют короткую пробу с АКТГ, но это исследование не позволяет уверенно исключить вторичную надпочечниковую недостаточность. Если данные, полученные в короткой пробе с АКТГ, ненадежны, проводят 6-часовую пробу с АКТГ или длинную пробу с АКТГ (см. табл. 18.3). Критерий диагноза первичной надпочечниковой недостаточности — недостаточное возрастание уровня кортизола в сыворотке или содержания 17-ГКС и свободного кортизола в моче после введения АКТГ.


Оценка функции щитовидной железы

П. Сингер


I. Секреция и метаболизм тиреоидных гормонов


А. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система. Главным стимулятором секреции T4 и T3 является ТТГ. В свою очередь, секреция ТТГ контролируется двумя механизмами:


1. Пептидный гормон тиролиберин образуется в серобугорных ядрах гипоталамуса и поступает в воротную систему гипофиза. Тиролиберин стимулирует синтез и секрецию ТТГ в аденогипофизе.


2. Тиреоидные гормоны непосредственно ингибируют секрецию ТТГ по принципу отрицательной обратной связи, воздействуя на тиреотропные клетки аденогипофиза. T4 и T3 могут влиять и на секрецию тиролиберина, но является ли их эффект стимулирующим или ингибирующим — неизвестно. Поэтому считается, что основной мишенью отрицательного регуляторного действия T4 и T3 является именно аденогипофиз. Регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе представлены на рис. 27.1.


Кроме тиролиберина и тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ прямо или косвенно влияют и многие другие факторы, но их роль не столь значительна. 


Б. Свободные и связанные тиреоидные гормоны. T4 и T3 присутствуют в сыворотке как в свободной (несвязанной), так и в связанной формах. Гормональной активностью обладают только свободные T4 и T3. Доля свободных гормонов очень мала. Содержание свободного T4 и свободного T3 составляет соответственно 0,03 и 0,3% их общего содержания в сыворотке. Преобладающее количество T4 и T3 прочно связано с транспортными белками, в первую очередь — с тироксинсвязывающим глобулином. На долю тироксинсвязывающего глобулина приходится 75% связанного T4 и более 80% связанного T3. На долю других связывающих белков — транстиретина (тироксинсвязывающего преальбумина) и альбумина приходится примерно 15 и 10% связанного T4 соответственно. T3 не связывается ни с транстиретином, ни с альбумином.


1. Изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводят к изменениям содержания самих T4 и T3. Например, при повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке возрастают, а при дефиците тироксинсвязывающего глобулина — снижаются. Между общим содержанием T4 и T3 и содержанием свободных T4 и T3 существует динамическое равновесие. Увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина вначале приводит к кратковременному снижению свободного T4 и свободного T3. Затем секреция T4 и T3 усиливается и их общее содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободного T4 и свободного T3. Таким образом, уровни свободных T4 и T3 в сыворотке не изменяются, поэтому не изменяется и интенсивность процессов, регулируемых T4 и T3 в тканях-мишенях. Факторы, влияющие на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, перечислены в табл. 27.1.


2. Изменения концентраций транстиретина или альбумина меньше влияют на содержание T4 и T3, поскольку сродство T4 и T3 к этим белкам гораздо ниже, чем к тироксинсвязывающему глобулину. Однако недавно был описан синдром семейной дисальбуминемической гипертироксинемии, при котором усиливается связывание T4 с альбумином (из-за нарушения структуры альбумина). Свободный T4 при этом синдроме нормальный, а общий T4 значительно увеличен. Описан также случай повышения уровня транстиретина, при котором общий T4 был повышен, а свободный T4 оставался нормальным. Такие нарушения встречаются редко.


В. Периферический метаболизм тиреоидных гормонов


1. Единственным источником T4 служит щитовидная железа. За сутки секретируется 80—90 мкг T4. Около 30% T4 превращается в T3 (30 мкг/сут). T3 образуется путем 5'-монодейодирования внешнего фенольного кольца T4. Примерно 80% общего количества T3 образуется в результате дейодирования T4 в периферических тканях (главным образом в печени и почках), а 20% секретируется щитовидной железой. Гормональная активность T3 в 3 раза выше, чем у T4.


2. Альтернативный путь метаболизма T4 — 5-монодейодирование внутреннего фенольного кольца T4 с образованием позиционного изомера T3 — реверсивного T3. Последний не обладает гормональной активностью и не тормозит секрецию ТТГ. Реверсивный T3 образуется главным образом из T4; общая суточная продукция реверсивного T3 составляет примерно 30 мкг. При всех нарушениях образования T3 из T4 содержание реверсивного T3 в сыворотке возрастает. Факторы, нарушающие превращение T4 в T3, перечислены в табл. 27.2.


II. Методы оценки функции щитовидной железы


А. Лабораторные и инструментальные исследования


1. Общий T4. Самый простой и распространенный способ оценки секреторной функции щитовидной железы — определение общего T4 в сыворотке с помощью РИА. Однако общее содержание T4 не всегда точно отражает функциональное состояние щитовидной железы и метаболический статус организма. На уровень общего T4 влияют изменения концентраций белков, связывающих тиреоидные гормоны. Эти изменения чаще всего наблюдаются при лечении эстрогенами или во время беременности (см. гл. 27, п. I.Б.1). Общий T4 может повышаться или понижаться и при нетиреоидных заболеваниях.


2. Свободный T4 — самый точный показатель секреторной активности щитовидной железы и метаболического статуса организма. Прямой метод определения свободного T4 (равновесный диализ сыворотки с добавлением 125I-T4) сложен, трудоемок и дорог. Поэтому в большинстве лабораторий для оценки свободного T4 до недавнего времени использовали косвенный показатель — расчетный свободный T4: расчетный свободный T4 (не имеет размерности) = T4 ґ индекс связывания тиреоидных гормонов, где T4 — общее содержание T4, измеренное методом РИА (мкг%); индекс связывания тиреоидных гормонов = (поглощение 125I-T3 смолой или другим сорбентом в исследуемой сыворотке) / (поглощение 125I-T3 сорбентом в контрольной сыворотке, определяется в каждой лаборатории).


Эта формула учитывает зависимость содержания свободного T4 от концентрации тироксинсвязывающего глобулина. Доказано, что при различных нарушениях функции щитовидной железы изменения расчетного свободного T4 соответствуют изменениям истинной концентрации свободного T4 в сыворотке. 


3. Свободный T3. Поскольку T3 связывается с тироксинсвязывающим глобулином, его содержание зависит от концентрации этого белка так же, как содержание T4. Поэтому для оценки свободного T3 используют расчетный свободный T3: расчетный свободный T3 = T3 ґ индекс связывания тиреоидных гормонов.


4. В последнее время появилось множество наборов для измерения содержания свободных T4 и T3 методом ИФА. Этот метод гораздо проще, быстрее и дешевле, чем определение расчетных T4 и T3. Однако далеко не все наборы, имеющиеся в продаже, обеспечивают достаточную чувствительность и специфичность измерений. Поэтому следует пользоваться только теми наборами, которые успешно прошли внешний и внутренний контроль качества.


5. ТТГ. Для определения концентрации ТТГ в сыворотке используют РИА, иммунорадиометрический анализ и ИФА. Поскольку два последних метода основаны на применении моноклональных антител к ТТГ, их чувствительность на 2 порядка превышает чувствительность РИА. Современные диагностические наборы позволяют обнаруживать концентрации ТТГ < 0,01 мЕ/л, поэтому с их помощью удается выявлять малейшие изменения уровня ТТГ и четко разграничивать тиреотоксикоз и эутиреоз. Такие наборы используют и для выявления лиц с заболеваниями щитовидной железы при массовых обследованиях. Вместе с тем определение ТТГ само по себе не позволяет установить точный диагноз у больных с клиническими признаками дисфункции щитовидной железы; для этого необходимо определять T4 и T3 (см. гл. 27, п. III).


Б. Функциональные пробы


1. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. Радиоактивные изотопы йода (131I, 123I) или 99mTc-пертехнетат дают внутрь или вводят в/в. С помощью радиометра измеряют радиоактивность щитовидной железы в любое время между 4 и 24 ч после введения изотопа и рассчитывают поглощение в процентах от введенной дозы. Эта проба дает ценные сведения при дифференциальной диагностике форм тиреотоксикоза с высоким и низким поглощением йода; ее обязательно проводят для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба у больных с тиреотоксикозом. Классификация тиреотоксикоза в соответствии с величиной поглощения радиоактивного йода приведена в табл. 27.3.


2. Пробу с тиролиберином ранее широко применяли для оценки секреторного резерва ТТГ и степени подавления секреции ТТГ. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения ТТГ и потому пробу с тиролиберином используют редко. Методика: определяют базальную концентрацию ТТГ в сыворотке, затем быстро вводят в/в 200—500 мкг протирелина и спустя 30 мин вновь определяют концентрацию ТТГ. В норме уровень ТТГ после стимуляции в 2—10 раз превышает базальный уровень ТТГ. При подозрении на вторичный гипотиреоз уровень ТТГ определяют также через 60 и 90 (или 120) мин после введения тиролиберина.


3. Супрессивная проба с T3. Цель — проверка автономности функции щитовидной железы (т. е. независимости секреции тиреоидных гормонов от ТТГ) при дифференциальной диагностике тиреотоксикоза. Методика: больной принимает стандартную дозу лиотиронина ежедневно на протяжении 7 сут, после чего определяют общий T4 и измеряют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой. В норме оба показателя уменьшаются не менее чем на 50%. При тиреотоксикозе общий T4 и поглощение радиоактивного йода не снижаются или снижаются незначительно, так как секреция тиреоидных гормонов не зависит от ТТГ. В последнее время эту пробу используют редко, поскольку разработаны чувствительные методы определения содержания ТТГ и сцинтиграфии щитовидной железы.


В. Серологические пробы


1. Маркеры аутоиммунного поражения щитовидной железы. К ним относятся аутоантитела к тиреоглобулину, микросомальным антигенам, йодидпероксидазе, тиреостимулирующие и тиреоблокирующие аутоантитела (связываются с рецепторами ТТГ на клетках щитовидной железы), а также аутоантитела к T4 и T3. Роль тиреостимулирующих аутоантител и аутоантител к тиреоглобулину и микросомальным антигенам в дифференциальной диагностике форм гипотиреоза и тиреотоксикоза подробно рассмотрена в гл. 29.


2. Маркеры рака щитовидной железы. Диагностическое значение маркеров рака щитовидной железы, таких, как тиреоглобулин и кальцитонин, обсуждается в гл. 30.


III. Принципы диагностики дисфункции щитовидной железы


А. Гипотиреоз


1. Первичный гипотиреоз. Критерии лабораторного диагноза первичного гипотиреоза: свободный T4 (или расчетный свободный T4) ниже нормы, содержание ТТГ в сыворотке выше нормы. Повышение уровня ТТГ — самый убедительный признак первичного гипотиреоза. При легком гипотиреозе общий T4 может оставаться в пределах нормы, но уровень ТТГ повышен. Состояние, при котором клинические признаки гипотиреоза слабо выражены или отсутствуют, общий T4 нормальный, а уровень ТТГ повышен, называют скрытым гипотиреозом.


2. Вторичный гипотиреоз и гипотиреоз, связанный с нетиреоидными заболеваниями. Низкий общий T4 на фоне нормального или сниженного содержания ТТГ указывает на вторичный (гипофизарный или гипоталамический) гипотиреоз. В таких ситуациях требуется дифференциально-диагностическое обследование, цель которого — выявление заболевания гипофиза или гипоталамуса. Детальное обследование проводят и в тех случаях, когда необходимо дифференцировать вторичный гипотиреоз от нетиреоидных заболеваний, которые могут сопровождаться снижением общего содержания T4 на фоне нормального или пониженного уровня ТТГ (см. гл. 29).


3. Определение общего T3 малоинформативно, так как этот показатель остается нормальным почти у трети больных с гипотиреозом. Схема обследования при подозрении на гипотиреоз представлена на рис. 27.2.


Б. Тиреотоксикоз


1. Для подтверждения диагноза у больных с клиническими признаками тиреотоксикоза достаточно определить общий T4 и свободный T4. Однако само по себе повышение свободного T4 ничего не говорит о причинах тиреотоксикоза; может потребоваться исследование поглощения радиоактивного йода щитовидной железой. При подозрении на тиреотоксикоз у больного с нормальным свободным T4 для подтверждения диагноза определяют уровень ТТГ (см. рис. 27.3).


2. Практически у всех больных с тиреотоксикозом любой этиологии общий T3 в сыворотке повышен (при условии, что нет сопутствующего заболевания, нарушающего периферическое превращение T4 в T3). Поэтому при диагностике тиреотоксикоза общий T3, как правило, не определяют. Определение T3 показано в следующих случаях:


а. При симптомах тиреотоксикоза без повышения (или с незначительным повышением) общего T4.


б. При бессимптомном повышении общего T4 (обнаруженном случайно или при массовом обследовании). У таких больных действительно может быть эутиреоз, а изолированное повышение общего T4 обусловлено изменениями концентраций белков, связывающих T4 (см. гл. 27, п. I.Б).


в. Повышение общего T4 и общего T3 без тиреотоксикоза может наблюдаться и при редком наследственном заболевании — генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам. Несмотря на повышение общего T4, свободного T4, общего T3 и свободного T3, у больных имеется эутиреоз, а у некоторых даже легкий гипотиреоз. В последние годы частота выявления лиц с повышением общего T4 без тиреотоксикоза постоянно возрастает. Состояния, сопровождающиеся повышением общего T4 без тиреотоксикоза, перечислены в табл. 27.4.


3. При нечетких или сомнительных клинических признаках тиреотоксикоза рекомендуется определить ТТГ, поскольку нормальный уровень ТТГ исключает тиреотоксикоз (кроме редких случаев тиреотоксикоза, обусловленных ТТГ-секретирующей аденомой гипофиза). Сниженный уровень ТТГ подтверждает диагноз тиреотоксикоза (см. рис. 27.2).


В. Псевдодисфункция щитовидной железы. При многих нетиреоидных заболеваниях уровни общего T4, общего T3 и ТТГ в сыворотке изменяются, но клинические признаки дисфункции щитовидной железы отсутствуют, т. е. у больного наблюдается эутиреоз. Изменения лабораторных показателей функции щитовидной железы при нетиреоидных заболеваниях называют псевдодисфункцией щитовидной железы. Таким образом, приходится отличать псевдодисфункцию щитовидной железы от изменений содержания тиреоидных гормонов, обусловленных заболеваниями щитовидной железы. Изменения общего T4, общего T3 и ТТГ при нетиреоидных заболеваниях могут быть обусловлены нарушениями транспорта и периферического метаболизма T4 и T3, нарушениями секреции ТТГ или (в редких случаях) дисфункцией самой щитовидной железы. Чем тяжелее основное заболевание, тем сильнее выражены перечисленные нарушения. Различают два варианта псевдодисфункции щитовидной железы:


1. Псевдодисфункция щитовидной железы с низким T4


а. T4 и T3. Самое частое и раннее нарушение — это снижение общего T3 и свободного T3 из-за торможения превращения T4 в T3. Поскольку при первичном обследовании больного с нетиреоидным заболеванием общий T3 определяют редко, изолированная псевдодисфункция щитовидной железы с низким T3 обычно не выявляется. По мере увеличения тяжести заболевания снижаются общий T4 и свободный T4. Существует корреляция между уровнем общего T4 и прогнозом основного заболевания: чем ниже общий T4, тем хуже прогноз. Основная причина снижения T4 при нетиреоидных заболеваниях — нарушение связывания T4 с тироксинсвязывающим глобулином. Ингибиторами связывания, по-видимому, являются цитокины (например, фактора некроза опухолей бета или интерлейкина-2).


б. ТТГ. Повышение уровня ТТГ характерно для гипотиреоза, однако уровень ТТГ может быть увеличен и у пожилых людей с нетиреоидными заболеваниями. Концентрация ТТГ в таких случаях, как правило, не достигает 20 мЕ/л, а общий T4 и свободный T4 нормальные или чуть ниже нормы. С другой стороны, низкий уровень ТТГ может наблюдаться не только при тяжелых нетиреоидных заболеваниях, но и при тиреотоксикозе. Таким образом, результаты определения ТТГ при нетиреоидных заболеваниях интерпретируют с осторожностью. Вместе с тем нормальное содержание ТТГ позволяет исключить дисфункцию щитовидной железы.


в. Свободный T4, как правило, нормальный, что соответствует эутиреозу. Иногда свободный T4 слегка снижается или повышается, однако величина отклонений свободного T4 от нормы при нетиреоидных заболеваниях всегда меньше, чем при гипотиреозе или тиреотоксикозе.


г. Индекс связывания тиреоидных гормонов. При гипотиреозе этот индекс понижен из-за увеличения числа незанятых мест связывания на тироксинсвязывающем глобулине. При нетиреоидных заболеваниях индекс повышен, что определяет ценность данного показателя для дифференциальной диагностики гипотиреоза и псевдодисфункции щитовидной железы с низким T4. Мы установили, что повышение индекса связывания тиреоидных гормонов у больных с низким свободным T4 свидетельствует о нетиреоидном заболевании, а не о гипотиреозе. Исключение составляют больные с дефицитом тироксинсвязывающего глобулина.


2. Псевдодисфункция щитовидной железы с высоким T4. Временное повышение общего T4 наблюдается почти у 20% больных, поступающих в психиатрические клиники. Общий T4 повышается и при других нетиреоидных заболеваниях, особенно при относительно легких. Обычно через несколько дней общий T4 нормализуется без лечения. У многих больных обмен веществ усилен, поэтому следует дифференцировать тиреотоксикоз и псевдодисфункцию щитовидной железы с высоким T4. Для этого определяют следующие показатели:


а. T3. При нетиреоидных заболеваниях с повышенным общим T4 общий T3 снижен. Нормальный общий T3 заставляет заподозрить, а повышенный общий T3 убедительно подтверждает тиреотоксикоз.


б. ТТГ. Нормальный уровень ТТГ исключает, а уровень ТТГ < 0,2 мЕ/л подтверждает диагноз тиреотоксикоза.


в. Проба с тиролиберином. Если уровень ТТГ снижен, для исключения тиреотоксикоза рекомендуется проба с тиролиберином. При нетиреоидных заболеваниях концентрация ТТГ после стимуляции тиролиберином возрастает не менее чем в 2 раза.


IV. Влияние лекарственных средств на функцию щитовидной железы. Многие лекарственные средства, применяемые для лечения нетиреоидных заболеваний, существенно изменяют показатели функции щитовидной железы (см. табл. 27.5). Лекарственные средства могут влиять на секрецию ТТГ, синтез или секрецию T4 и T3, содержание белков, связывающих T4 и T3, и их сродство к гормонам, нарушать периферический метаболизм T4 и T3 или их поглощение клетками-мишенями, а также всасывание экзогенных тиреоидных гормонов в ЖКТ.


А. Препараты, действующие на секрецию ТТГ


1. Дофамин , применяемый для лечения артериальной гипотонии, подавляет секрецию ТТГ; поэтому низкий уровень ТТГ у больных, получающих дофамин, не имеет диагностического значения. Показано также, что дофамин может снижать до нормы уровень ТТГ у больных с гипотиреозом.


2. Глюкокортикоиды подавляют секрецию ТТГ. Поэтому у больных, получающих глюкокортикоиды, уровень ТТГ нередко снижен.


Б. Препараты, действующие на синтез и секрецию тиреоидных гормонов


1. Подавляющие секрецию


а. Йодсодержащие препараты в норме тормозят секрецию тиреоидных гормонов, подавляя присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и образование T3 и T4 из моно- и дийодтирозина (вызванный йодом гипотиреоз, или феномен Вольфа—Чайкова). У здоровых людей эффект йодсодержащих препаратов исчезает через 1—2 нед. У лиц с заболеванием щитовидной железы, например хроническим лимфоцитарным тиреоидитом или леченным диффузным токсическим зобом, йодсодержащие препараты могут вызывать гипотиреоз. По данным, полученным в США, примерно у 10% больных, принимающих амиодарон (антиаритмический препарат, содержащий большое количество йода), возникает первичный гипотиреоз. При этом установлено, что у большинства больных с гипотиреозом, вызванным амиодароном, имелись аутоиммунные заболевания щитовидной железы.


б. Лития карбонат , используемый в терапии МДП, тормозит секрецию T3 и T4. В результате уровни T3 и T4 в сыворотке снижаются, а уровень ТТГ повышается. Назначение лития карбоната совместно с йодсодержащими препаратами может вызвать тяжелый гипотиреоз. Как и йодсодержащие препараты, литий сильнее влияет на уровень T3 и T4 у лиц с имеющимися или перенесенными заболеваниями щитовидной железы.


2. Усиливающие секрецию


а. Йодсодержащие препараты могут не только снижать, но и усиливать продукцию T3 и T4. Например, у больных с леченным многоузловым токсическим зобом йод может значительно повышать уровни T4 и T3 вплоть до тиреотоксикоза (вызванный йодом тиреотоксикоз, или феномен йод-Базедов). Дело в том, что у таких больных в щитовидной железе сохраняются автономно функционирующие фолликулы. Вызванный йодом тиреотоксикоз чаще всего наблюдается у людей, переехавших из мест с недостатком йода в воде и пище в места с его достаточным потреблением. Вызванный йодом тиреотоксикоз может встречаться и при назначении йода больным со спорадическим нетоксическим зобом в местах с достаточным потреблением йода.


б. Вызванный йодом тиреотоксикоз может возникать у больных, постоянно получающих амиодарон , особенно в местах с относительным недостатком йода в воде и пище.


В. Препараты, действующие на тироксинсвязывающий глобулин


1. Изменяющие концентрацию тироксинсвязывающего глобулина


а. Повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина чаще всего обусловлено приемом эстрогенов и эстрогенсодержащих препаратов.


б. Снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина вызывают андрогены (например, даназол), а также противоопухолевый препарат аспарагиназа.


в. При повышении концентрации тироксинсвязывающего глобулина уровни общего T4 и общего T3 возрастают, а при снижении — уменьшаются; уровни свободного T3 и свободного T4 при этом не меняются.


2. Изменяющие сродство тироксинсвязывающего глобулина к T3 и T4. Некоторые лекарственные средства блокируют связывание T3 и T4 с тироксинсвязывающим глобулином. Очень сильный эффект оказывает фенитоин. Этот препарат снижает уровень общего T4, но не влияет на уровень ТТГ. Поэтому у больных, получающих фенитоин, имеется эутиреоз.


Г. Препараты, действующие на периферический метаболизм тиреоидных гормонов


1. Периферическое дейодирование T4. Ряд лекарственных средств угнетает дейодирование T4, вследствие чего снижается уровень T3. Пропранолол, пропилтиоурацил и глюкокортикоиды подавляют дейодирование главным образом в печени и почках. Натриевая соль иоподовой кислоты, иопановая кислота и амиодарон, по-видимому, тормозят превращение T4 в T3 не только в этих органах, но и в гипофизе. Из-за снижения концентрации T3 в гипофизе несколько усиливается секреция ТТГ, и в результате уровни общего T4 и свободного T4 в сыворотке слегка повышаются. Повышение общего T4 наблюдается и у больных, получающих большие дозы пропранолола.


2. Поглощение тиреоидных гормонов клетками-мишенями. Фенитоин и фенобарбитал усиливают поглощение T4 клетками разных тканей и ускоряют метаболизм T4. Поэтому больные с гипотиреозом, получающие фенитоин или фенобарбитал, нуждаются в больших, чем обычно, дозах тиреоидных гормонов.


Д. Препараты, действующие на всасывание тиреоидных гормонов в ЖКТ. Гиполипидемические средства холестирамин и колестипол, а также соевая мука подавляют всасывание экзогенных тиреоидных гормонов, связывая их в кишечнике. Поэтому для лечения больных гипотиреозом, принимающих гиполипидемические средства, могут потребоваться большие, чем обычно, дозы левотироксина.


. Методы визуализации и изотопные исследования в клинической эндокринологии

С.-Я. Ву


I. Изотопные методы


А. Радиоактивный йод. Его используют для оценки функции щитовидной железы, визуализации узлов и опухолей в щитовидной железе, визуализации метастазов рака щитовидной железы. Кроме того, радиоактивный йод применяют для лечения тиреотоксикоза и рака щитовидной железы.


1. 131I применяют только для визуализации и лечения рака щитовидной железы, а также для лечения тиреотоксикоза. Период полураспада 131I составляет 8 сут, а преимущественная энергия излучения — 0,36 МэВ.


2. 123I характеризуется более коротким периодом полураспада (13,3 ч) и меньшей энергией излучения (0,16 МэВ). Лучевая нагрузка при использовании 123I гораздо меньше, чем при использовании 131I. Поэтому в последнее время именно 123I применяется для визуализации и исследования функции щитовидной железы.


3. Исследования щитовидной железы с применением радиоактивного йода


а. Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой (см. также гл. 27, п. II.Б.1). 123I дают внутрь или вводят в/в. С помощью радиометра измеряют радиоактивность щитовидной железы в любое время между 4 и 24 ч после введения изотопа и рассчитывают поглощение в процентах от введенной дозы. Эту пробу используют в дифференциальной диагностике форм тиреотоксикоза с высоким и низким поглощением йода; ее обязательно проводят для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба у больных с тиреотоксикозом.


б. Супрессивная проба с перхлоратом позволяет выявить нарушения окисления йодида и его присоединения к тиреоглобулину (см. также гл. 32, п. VII.Д.6). Больному дают 123I внутрь; через 2—4 ч измеряют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и дают перхлорат калия внутрь в дозе 10 мг/кг; через 2—8 ч вновь измеряют радиоактивность железы. У здоровых людей поглощение радиоактивного йода после приема перхлората не снижается или снижается менее чем на 10% (по сравнению с поглощением до приема перхлората). При нарушении присоединения йода к тиреоглобулину (например, при хроническом лимфоцитарном тиреоидите) поглощение уменьшается на 10—30%.


4. Подготовка больного к исследованию


а. Общие правила. Необходимое условие успешной визуализации щитовидной железы, узлов в железе и метастазов рака щитовидной железы — захват изотопов йода тироцитами или опухолевыми клетками. Захват йода и его присоединение к тиреоглобулину находятся под контролем ТТГ. Поэтому к моменту исследования уровень ТТГ должен быть достаточно высоким. Перед исследованием также необходимо отменить йодсодержащие препараты (йод в составе этих препаратов препятствует включению радиоактивного йода в тироциты) и антитиреоидные средства (они блокируют присоединение йода к тиреоглобулину).


б. Если больной в течение месяца перед исследованием не получал никаких тиреоидных гормонов, антитиреоидных средств и йодсодержащих препаратов, никакой подготовки не требуется.


в. Если предстоит обследовать больного раком щитовидной железы, получающего супрессивные дозы левотироксина (T1/2 составляет 6—8 сут), то препарат отменяют за 3—4 нед до исследования. Другой способ подготовки: за 4—6 нед до исследования больного переводят на лиотиронин (T1/2 = 1 сут). В течение 2—4 нед больной принимает по 25 мкг лиотиронина 2—3 раза в сутки, а за 2 нед до исследования препарат отменяют. В обоих случаях уровень ТТГ перед исследованием должен быть не менее 30 мЕ/л. Рекомендуется также определить уровень тиреоглобулина в сыворотке непосредственно перед сцинтиграфией.


г. Если больной с тиреотоксикозом получает пропилтиоурацил или тиамазол, то эти препараты отменяют за 2—3 сут до исследования. Антитиреоидные средства отменяют и перед лечением тиреотоксикоза 131I (см. гл. 29, п. XVII.Б). Прием антитиреоидных средств возобновляют через 2—3 сут после приема лечебной дозы 131I.


д. Если больной принимал большие количества йода (например, в виде рентгеноконтрастных средств), необходимо выждать 3—4 нед перед исследованием с радиоактивным йодом и перед назначением 131I для лечения тиреотоксикоза или рака щитовидной железы.


Б. 99mTc-пертехнетат (99mTcO4–) захватывается щитовидной железой, но не включается в состав тиреоглобулина. Поэтому с помощью 99mTc-пертехнетата удается получить хорошее изображение щитовидной железы даже у больных, получающих тиреоидные гормоны. Поскольку 99mTc-пертехнетат не является субстратом синтеза тиреоидных гормонов, сцинтиграммы, полученные с применением этого изотопа и с применением радиоактивного йода, могут различаться. Подготовки больного не требуется.


В. 201Tl. Области применения:


1. Выявление метастазов рака щитовидной железы (обзорная сцинтиграфия).


2. Предоперационная визуализация мелких и эктопических околощитовидных желез (субтракционная сцинтиграфия с 201Tl и 99mTc). Подготовки больного не требуется.


Г. 131I-холестерин (6-бета-метил-[131I]-норхолестерин) используют для выявления гиперплазии и опухолей коры надпочечников при синдроме Кушинга и первичном гиперальдостеронизме. Подготовка больного: чтобы предупредить захват изотопа щитовидной железой, за сутки до исследования назначают йодид калия в виде насыщенного раствора или раствора Люголя. Их принимают по 1 капле каждые 8 ч до завершения исследования. Для выявления альдостером сцинтиграфию с 131I-холестерином сочетают с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы дексаметазоном. Дексаметазон назначают за 2—3 сут до введения 131I-холестерина, по 2 мг внутрь каждые 6 ч до завершения исследования. Усиленное накопление изотопа в одном надпочечнике на фоне супрессии указывает на альдостерому, тогда как симметричное накопление изотопа свидетельствует скорее о двусторонней гиперплазии коры надпочечников.


Д. Мета-131I-бензилгуанидин или мета-123I-бензилгуанидин применяют для визуализации надпочечниковых и вненадпочечниковых феохромоцитом, опухолей, происходящих из нервного гребня (параганглиом), карциноидов и медуллярного рака щитовидной железы и его метастазов. Подготовка больных такая же, как при использовании 131I-холестерина.


Е. Другие виды сцинтиграфии. Сцинтиграфию костей с успехом применяют при болезни Педжета для локализации поражений и оценки тяжести заболевания. Подготовки больного не требуется.


II. Неизотопные методы


А. МРТ — метод выбора для визуализации опухолей гипофиза (интра- и параселлярных). В качестве контрастного вещества применяют димеглюминовую соль гадопентетовой кислоты. Подготовки больного не требуется. МРТ противопоказана больным с постоянными кардиостимуляторами или металлическими протезами, а также при клаустрофобии.


Б. КТ — метод выбора для визуализации гиперплазии и опухолей надпочечников и эндокринных новообразований в брюшной полости. Иногда используют йодсодержащие контрастирующие средства. Исследование проводят натощак, чтобы предупредить скопление газов в кишечнике и аспирацию содержимого желудка в случае рвоты после приема контрастирующего средства. КТ с применением контрастирующих средств противопоказана при тяжелых заболеваниях почек, а также больным с аллергией к йодсодержащим веществам.


В. УЗИ позволяет получать отчетливые и воспроизводимые изображения щитовидной железы, паращитовидных желез и соседних структур. УЗИ используют для наведения при аспирационных биопсиях.


Г. Ангиография в последнее время уступила свое место КТ и МРТ. Однако к ней обращаются, если перед хирургическим вмешательством необходимо выяснить характер кровоснабжения крупной эндокринной опухоли.


Д. Флебография. Показания:


1. Сравнительная оценка секреторной активности парных или множественных эндокринных желез (надпочечников, паращитовидных желез).


2. Топическая диагностика односторонних новообразований надпочечников (селективная катетеризация надпочечниковых вен).


3. Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга (селективная катетеризация нижних каменистых синусов).


4. Локализация метастазов гормонально-активных опухолей.


Основная цель флебографии — получение крови для определения уровня гормонов. Поэтому пробы обычно берут до введения рентгеноконтрастного средства. 


Е. Рентгенографию используют для определения костного возраста, выявления поражений костей и метастазов опухолей, а также для определения размеров турецкого седла.


III. Диагностика эндокринных болезней. Основные методы визуализации, применяемые в эндокринологии, перечислены в табл. 46.1. Там же приведены рекомендации по выбору наиболее информативных методов.


А. Болезни аденогипофиза


1. Гормонально-активные опухоли. Обычно это микроаденомы (< 10 мм), секретирующие СТГ (акромегалия), АКТГ (гипофизарный синдром Кушинга) либо пролактин (вторичный гипогонадизм, аменорея и гирсутизм у женщин, импотенция у мужчин). Главные методы диагностики — детальный анализ клинических проявлений и лабораторные исследования (определение уровней гормонов, стимуляционные и супрессивные пробы). КТ и МРТ применяют прежде всего для того, чтобы исключить макроаденомы и новообразования гипоталамуса. Микроаденомы удается выявить далеко не во всех случаях. МРТ предпочтительна для выяснения расположения опухоли по отношению к зрительному перекресту и соседним структурам мозга и черепа.


2. Гормонально-неактивные опухоли. Обычно это макроаденомы. Методы визуализации — МРТ и КТ. МРТ позволяет точнее определить границы опухоли. Распространение опухоли за пределы турецкого седла (в пещеристый синус и в кости основания черепа) лучше всего видно при КТ во фронтальной проекции.


3. Гипопитуитаризм. МРТ позволяет выявлять дефекты гипофиза, свойственные больным с гипопитуитаризмом. С помощью МРТ было доказано, что врожденный и приобретенный гипопитуитаризм характеризуются сходными анатомическими аномалиями гипофиза. При этом приобретенный гипопитуитаризм может быть вызван самыми разными причинами: инфарктом гипофиза, родовой травмой, инфекцией, облучением.


Б. Болезни надпочечников


1. Синдром Кушинга. При подозрении на эндогенный синдром Кушинга (см. гл. 12, п. II) обследование включает три этапа: выявление избыточной продукции кортизола, дифференциальную диагностику вариантов синдрома и установление локализации основного патологического процесса. Дифференциальный диагноз проводят между гипофизарным или эктопическим синдромом Кушинга (АКТГ-зависимые варианты) и надпочечниковым синдромом Кушинга (АКТГ-независимый вариант). Дифференциальный диагноз базируется на данных лабораторных исследований. Для выявления основного патологического процесса используют методы визуализации.


а. МРТ применяют для оценки размеров и распространенности опухолей гипофиза. КТ менее информативна.


б. КТ применяют для определения локализации и размеров поражения надпочечников (гиперплазии или опухоли). МРТ менее информативна.


в. Сцинтиграфия надпочечников с 131I-холестерином


1) При гипофизарном и эктопическом синдроме Кушинга избыточная секреция АКТГ приводит к гиперплазии коры надпочечников, которая в 70% случаев сопровождается гиперкортизолемией. На сцинтиграмме видны симметрично увеличенные надпочечники; распределение метки равномерное; после супрессии дексаметазоном надпочечники не визуализируются.


2) Надпочечниковый синдром Кушинга обусловлен избыточной секрецией кортизола аденомой или гиперпластической тканью надпочечников. При односторонней аденоме визуализируется только один надпочечник, поскольку избыточная секреция кортизола опухолью подавляет секрецию кортизола в контралатеральном надпочечнике. При узловой гиперплазии (двустороннее поражение) видны оба надпочечника, но распределение метки неравномерное.


3) Рак надпочечников, как правило, не визуализируется.


4) Остатки надпочечников могут обнаруживаться после неполной двусторонней адреналэктомии, произведенной по поводу гипофизарного синдрома Кушинга.


5) Иногда визуализируется добавочная ткань надпочечников.

2. Первичный гиперальдостеронизм (см. также гл. 12, п. XII—XVII). В 60—70% случаев первичный гиперальдостеронизм обусловлен односторонней альдостеромой (синдром Конна), а в 30—40% случаев — двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазией коры надпочечников. Очень редко причиной первичного гиперальдостеронизма оказывается альдостеронсекретирующий рак надпочечников. Диагноз первичного гиперальдостеронизма устанавливают по данным лабораторных исследований. Методы визуализации применяют, чтобы отличить опухоль от гиперплазии и выяснить, является ли поражение надпочечников односторонним или двусторонним.


а. КТ позволяет отличить альдостерому от гиперплазии надпочечников и выявить рак надпочечников.


б. Флебография надпочечников (катетеризация надпочечниковых вен) применяется для определения концентраций альдостерона в крови, оттекающей от правого и левого надпочечников, и позволяет точно установить локализацию альдостеромы. Флебография надпочечников — технически сложное вмешательство. Наиболее частое и опасное осложнение — разрыв надпочечниковых вен.


в. Сцинтиграфия надпочечников с 131I-холестерином помогает дифференцировать причины первичного гиперальдостеронизма. Усиленное накопление изотопа в одном надпочечнике после длительной супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы дексаметазоном (0,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 сут) указывает на альдостерому, тогда как симметричное накопление изотопа свидетельствует о двусторонней гиперплазии коры надпочечников.


3. Феохромоцитома (см. также гл. 13). Диагноз устанавливают по клиническим проявлениям и результатам лабораторных исследований. Около 85% феохромоцитом локализуются в мозговом веществе надпочечников, 15% имеют вненадпочечниковую локализацию.


а. КТ выявляет 94% надпочечниковых и 82% вненадпочечниковых опухолей.


б. Сцинтиграфию с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином применяют в тех случаях, когда результаты КТ сомнительны, а также при подозрении на метастазы или на рецидив первичной опухоли. В некоторых клиниках мета-131I-бензилгуанидин применяют для лечения неоперабельных или метастазирующих феохромоцитом.


4. Избыток надпочечниковых андрогенов. Дифференциальный диагноз проводят между врожденной гиперплазией коры надпочечников, опухолью надпочечников (андростеромой), андрогенсекретирующей опухолью яичников, синдромом поликистозных яичников. Методы визуализации используют для обнаружения гиперплазии и опухолей надпочечников.


а. КТ позволяет выявить и различить гиперплазию и опухоль.


б. УЗИ позволяет увидеть объемное образование в надпочечниках. УЗИ особенно информативно при обследовании детей и худых взрослых больных.


5. Надпочечниковая недостаточность


а. Лабораторные исследования позволяют отличить первичную надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), обусловленную заболеванием самих надпочечников, от вторичной надпочечниковой недостаточности, обусловленной заболеванием гипофиза.


б. Методы визуализации дают возможность установить причину первичной надпочечниковой недостаточности. Например, КТ позволяет отличить идиопатическую атрофию надпочечников (аутоиммунное поражение) от атрофии, вызванной гранулематозами, а также выявить обызвествление или опухоли надпочечников.


6. Рак надпочечников. Эти злокачественные опухоли встречаются редко. Смертность от рака надпочечников составляет всего 0,2% общей смертности от злокачественных новообразований. Примерно у половины больных имеются клинические проявления гиперсекреции кортикостероидов. Дифференциальный диагноз проводят между лимфомой, аденомой, метастазами и гранулематозами. КТ не позволяет отличить рак надпочечников от других новообразований. С помощью МРТ иногда удается различить аденому и рак надпочечников.


В. Карциноиды, нейробластомы, параганглиомы. Для визуализации этих опухолей применяют КТ и МРТ. Предпочтительный метод для выявления метастазов в костях — сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином.


Г. Болезни щитовидной железы


1. Диффузный токсический зоб


а. Основные клинические и биохимические признаки:


1) Диффузное увеличение щитовидной железы.


2) Характерные глазные симптомы.


3) Уровень ТТГ в сыворотке снижен, а уровни T3 и T4 повышены.


4) Поглощение радиоактивного йода щитовидной железой усилено.


б. 123I применяют главным образом для оценки функции щитовидной железы (см. гл. 46, п. I.А). Усиленное поглощение 123I щитовидной железой на фоне повышенных уровней T3 и T4 позволяет отличить тиреотоксикоз при диффузном токсическом зобе от тиреотоксикоза, вызванного тиреоидитом или приемом йодсодержащих веществ. Сцинтиграфию щитовидной железы с 123I используют в тех случаях, когда нужно отличить диффузный токсический зоб от многоузлового токсического зоба.


в. 131I используют только для лечения диффузного токсического зоба.


2. Узлы щитовидной железы


а. УЗИ. Если имеются пальпируемые узлы, УЗИ позволяет:


1) Уточнить характер узлов (одиночные, множественные, диффузный зоб).


2) Определить вид узлов (солидные, кистозные, обызвествленные).


3) Определить размеры узлов.


б. Сцинтиграфия с 123I или 99mTc-пертехнетатом дает возможность выявить горячие и холодные узлы, т. е. оценить их функциональный статус. В большинстве клиник используют 99mTc-пертехнетат (см. гл. 46, п. I.Б). Холодный узел может оказаться злокачественной опухолью, но большинство холодных узлов доброкачественны. Горячие узлы почти всегда бывают доброкачественными.


в. 131I применяют для лечения многоузлового токсического зоба.


г. КТ используют для выявления злокачественных опухолей, распространяющихся за пределы щитовидной железы, и метастазов в регионарные лимфоузлы. КТ особенно информативна при исследовании верхнего средостения и шейных лимфоузлов.


3. Тиреоидит


а. Поглощение радиоактивного йода (123I) щитовидной железой исследуют, чтобы определить стадию подострого гранулематозного тиреоидита, подострого лимфоцитарного тиреоидита или подострого послеродового лимфоцитарного тиреоидита. В острой (тиреотоксической) стадии уровни T3 и T4 повышены, а поглощение радиоактивного йода щитовидной железой обычно снижено. На стадиях восстановления и выздоровления поглощение радиоактивного йода щитовидной железой усиливается и может временно превышать нормальный уровень.


б. Если у больного хроническим лимфоцитарным тиреоидитом поглощение радиоактивного йода щитовидной железой находится в пределах нормы или повышено, но антитиреоидные аутоантитела отсутствуют, следует заподозрить нарушение присоединения йода к тиреоглобулину. В таких случаях проводят супрессивную пробу с перхлоратом (см. гл. 46, п. I.А.3.б).


в. Методы визуализации (сцинтиграфию с 123I, КТ) редко используют для диагностики тиреоидита.


4. Врожденный гипотиреоз. Для выявления нарушений синтеза тиреоидных гормонов исследуют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и проводят супрессивную пробу с перхлоратом.


5. Рак щитовидной железы


а. Его обычно обнаруживают при обследовании по поводу узлов щитовидной железы, например при сцинтиграфии с 123I или 99mTc-пертехнетатом.


б. 131I используют для выявления рецидивов и метастазов рака после его удаления, а также для разрушения ткани щитовидной железы, оставшейся после операции (см. гл. 30, п. III.Г). Разрушающее количество 131I составляет 1—7,4 ГБк.


Д. Гиперпаратиреоз. Гиперпаратиреоз обычно обусловлен аденомами, реже — гиперплазией паращитовидных желез. Если лабораторный диагноз гиперпаратиреоза установлен и принято решение о хирургическом вмешательстве, требуется определить локализацию аденомы.


1. УЗИ выявляет аденому в 60—70% случаев при условии, что паращитовидные железы располагаются поблизости от щитовидной железы. При эктопическом расположении паращитовидных желез (например, в средостении) результаты УЗИ менее надежны.


2. Субтракционная сцинтиграфия с 201Tl и 99mTc позволяет визуализировать паращитовидные железы, расположенные в средостении, за трахеей или за пищеводом. Ложноположительные результаты могут быть обусловлены метастазами злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи и средостения, а также сопутствующим многоузловым токсическим зобом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.


3. Флебография (селективная катетеризация непарного щитовидного сплетения) с определением концентраций ПТГ. Это технически сложное и опасное вмешательство, поэтому его применяют только в тех случаях, когда локализацию аденомы не удается установить с помощью неинвазивных методов исследования.


Е. Инсулинома и глюкагонома


1. Инсулинома редко встречается у больных моложе 20 лет. Когда лабораторный диагноз инсулиномы установлен, опухоль визуализируют с помощью УЗИ, КТ или ангиографии поджелудочной железы.


2. Для визуализации глюкагономы используют эти же методы, а также флебографию (катетеризацию вен поджелудочной железы) с отбором крови.


Ж. T4- и T3-секретирующая тератома яичника. Для выявления этой опухоли (ее называют также яичниковой струмой) исследуют поглощение радиоактивного йода щитовидной железой и яичниками, проводят сцинтиграфию яичников с 123I и КТ яичников.


IV. Заключение. Методы, описанные в этой главе, существенно изменили подходы к диагностике и лечению эндокринных болезней и позволили отказаться от многих сложных и опасных хирургических вмешательств.

Действующие вещества[править]